腫瘤新興技術水平掃描報告分析及啟示*

——陳曉煒 邵玉婷 耿勁松 陳 錢

新興衛生技術是指已經通過臨床試驗階段，即將投入醫療衛生體系中使用，或已使用但還沒有被廣泛傳播的藥物、診療設備等衛生技術[1]。近年來，腫瘤死亡率逐年上升[2]。腫瘤新興技術不斷涌現，但并非所有新興技術均能改善健康，且技術成本效果不清晰，會增加患者和社會醫療負擔。國外通過衛生技術早期監測預警系統(Early Awareness and Alert Systems，EAAS)，也稱新興衛生技術水平掃描系統(Horizon Scanning System，HSS)，開展了新興衛生技術評估工作[3-4]。

表1研發/應用階段腫瘤新興技術數量情況

階段藥品數量(種)器械/診療技術數量(項)尚未出現019預試驗/2期臨床試驗3363期臨床試驗2078接近臨床應用119合計24152

表2腫瘤新興技術水平掃描報告的來源機構

組織/機構名稱縮寫資金來源主要用戶篇數(篇)英國衛生研究所水平掃描中心NIHR-HSRIC英國衛生研究所英國衛生部、英國衛生和臨床優化研究所264澳大利亞衛生技術政策咨詢委員會HealthPACT澳大利亞政府、澳大利亞衛生部澳大利亞政府、各州和領地的衛生部門24意大利醫療衛生服務機構AGENAS意大利勞動和社會政策部新興技術政策制定者、臨床醫護人員、新興技術研究人員3意大利水平掃描項目IHSP公共資金意大利衛生部、威尼托衛生局1西班牙衛生技術評估局AETS公共資金西班牙衛生服務系統1

國際新興衛生技術信息協作網(The International Information Network on New and Emerging Health Technologies，EuroScan)是一個早期識別、評估并預測新興衛生技術對醫療衛生服務影響的全球化平臺，用于傳播新興衛生技術信息，促進循證衛生決策。該機構編寫的工具書[5]制定了新興衛生技術水平掃描的標準化流程，包括識別用戶、確定時間范圍、識別新技術、篩選新技術、為新技術設置優先級標準、評估新技術、同行評審、傳播和更新評估信息等。研究表明，我國醫務人員對新興醫療技術水平掃描系統有較大需求，期望其能夠及時有效識別新技術。本研究系統分析了EuroScan發布的腫瘤新興技術水平掃描報告，為我國新興衛生技術評估工作提供借鑒。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

以“tumor”“cancer”“carcinoma”“sarcoma”“benign”“malignant”為檢索詞，檢索2013年1月-2017年5月發布于EuroScan的腫瘤新興技術水平掃描報告。

1.2 文獻篩選與資料提取

設計資料提取表，由兩名研究者交叉提取并核對信息，主要包括技術類型、評估機構、技術所處階段以及所需研究證據。如果同一篇報告在檢索時間段內發表兩次，則僅保留距目前時間最近的一份。排除未提及有效性、安全性和經濟性證據且未分析技術影響的報告。

1.3 資料分析

梳理報告機構特征，分析腫瘤新興技術水平掃描時所處的研究或應用階段、掃描原因，重點探討掃描所需信息，如證據類型和結果指標。通過閱讀、編碼和歸類對資料進行描述性分析。

2 研究結果

2.1 納入報告

共獲取332份腫瘤新興技術水平掃描報告。排除9份已發表且更新而重復的報告(僅保留更新版本)，16份未提供足夠信息的報告，1份目標疾病非腫瘤的報告，已用于臨床的11份報告，技術所處研發階段信息不明確的2份報告。最終納入293份，其中241份針對藥品，52份針對器械和其他診療技術。

2.2 所處階段及來源機構

EuroScan將技術所處的研發/應用階段依次分為以下6類：(1)尚未出現(該項技術在等待相關機構認證，如歐盟CE認證、澳大利亞治療產品注冊局注冊)；(2)實驗階段(處于預試驗或2期臨床試驗)；(3)探索性階段(處于3期臨床試驗)；(4)接近臨床應用；(5)已經應用于臨床(對技術自身進行改造、需要改變技術適應癥等)；(6)技術淘汰。納入分析的技術涵蓋4個階段，其中19種器械/診療技術在尚未出現階段就接受了水平掃描(表1)。

納入分析的報告多來自英國衛生研究所水平掃描中心，各家水平掃描組織/機構的資金來源主要是政府部門和社會公共資金，報告的用戶多為各國衛生部門、政策制定者和研究人員(表2)。

2.3 原因分析

不同新興衛生技術有各自的診療優勢及目標疾病，腫瘤技術因其相對有效性或安全性，以及提供創新性方法而具有應用價值。水平掃描的主要原因有：可為患者提供額外(新)備選治療/診斷方案(241篇)；較現有技術具有更高的安全性、有效性或準確性(23篇)；針對目標疾病首次提供治療/診斷方案(13篇)；減少治療成本(5篇)；其他原因如省時(1篇)、克服技術及地域限制(1篇)、具有區域優先性(3篇)。剩余6篇藥品報告未指出原因。

2.4 證據分析

2.4.1 技術特征和適應證 納入報告的疾病類型包括腫瘤的分期和分型、腫瘤患病率、患者病死率與生存率、技術用途(診斷/治療)、技術所處研究或應用階段、備選方案/替代技術以及技術許可、報銷和其他批示信息。

通常情況下，藥品的水平掃描報告提及適應癥、給藥途徑、用量、療程和作用機制。器械或診療技術報告提及技術自身特征、作用機制和技術適用情境。如果某項技術的應用對外部環境具有特定要求，亦會在報告中體現，如基于探針的共聚焦激光顯微內鏡技術在確診疑似尿路惡性腫瘤時，需要醫療機構在操作室配備膀胱鏡或輸尿管鏡手術。

2.4.2 臨床研究證據 分析表明，一篇腫瘤新興技術水平掃描報告涵蓋多個來源信息。包括通過正式發表的期刊獲取已完成的臨床試驗信息(94篇)；從試驗注冊機構的網站獲取在研臨床試驗信息(246篇)；由研發者或廠家直接提供技術的臨床試驗或其他已有信息(112篇)；通過會議摘要補充獲取暫未全文發表的臨床試驗信息(51篇)；新聞報道、評論、報告、管理文件和信函(6篇)。

腫瘤新興技術的臨床有效性和安全性證據通常來自不同試驗類型的臨床試驗，僅4篇報告提及系統評價/Meta分析。藥品報告中常見的證據類型是臨床隨機對照試驗(198篇)、非隨機對照試驗(39篇)和無對照臨床試驗(66篇)。只有當臨床試驗處于完成階段或成果已發表階段，水平掃描報告才具體描述其臨床結果。正在開展的臨床研究信息包括臨床試驗階段、試驗類型、參與者、隨訪時間和臨床結局指標。

器械/診療技術報告的證據類型因試驗類型的不同而不同。治療學相關器械/技術證據通常來自前瞻性的臨床隨機對照試驗和非隨機對照試驗；醫用設備證據還可補充獲取來自病例系列回顧信息；診斷學技術證據多來自橫斷面研究和病例對照研究；改善患者預后技術證據則多來自主動監測的結果、回顧性隊列研究和橫斷面研究。

藥品報告的臨床結局主要包括技術的安全性/耐受性、腫瘤完全/部分反應率、無進展生存期、生存率、不良反應發生率、患者生活質量。器械/診療技術報告的結果指標除了技術的安全性/耐受性，還包括體現技術性能的指標，如診斷準確度(敏感度、特異度、預測值、似然比)和器械治療所需時間。

2.4.3 經濟學評價 器械/診療技術水平掃描報告中，4種技術開展了成本效果分析(乳腺癌基因檢測、結直腸癌的生物標志物檢測、非家族性乳腺癌個體風險評估技術、宮頸癌篩查自取樣技術)、兩種技術開展了成本效用分析(腫瘤微波消融技術、核磁共振篩查前列腺癌)、1種技術開展了成本效益分析(自動乳腺超聲診斷系統)。上述7篇報告中的經濟學評價均來自已經發表的文獻(包括論文全文和會議摘要)。并未有藥品的水平掃描報告提及經濟學評價。水平掃描委員會對經濟學評價所選用的模型，以及成本、效果或效用的數據來源、開展的敏感度分析進行評估，分析證據的不確定性并提出現階段該項技術是否具有經濟性結論。例如，委員會認為非家族性乳腺癌個體風險評估技術的兩項經濟學評價方法存在問題，結果的可重復性差，現有證據不足以證明該項技術的成本效果。

2.4.4 技術影響 技術影響是由水平掃描研究者對患者、醫療服務、成本和資源利用以及技術等影響的不確定性進行評估。

影響患者的結果指標包括病死率/生存期，能否改善癥狀/防止失能和其他方面(如減輕不良反應、緩解痛苦、降低輻射風險)。

影響醫療服務的結果指標包括對現有醫療服務的利用，是否需要對醫療服務進行重組(如將治療模式向多科室聯合治療轉變)，是否促使新醫療服務需求產生(如泰瑞沙增加了患者對基因檢測的服務需求，因為該藥物適用于T790M基因突變引起的EGFR-TKI耐藥型腫瘤患者，T790M基因突變并非腫瘤患者的常規檢測項目)。

技術的經濟性還體現在對成本(包括治療成本和其他成本)和資源利用的影響。與替代治療技術相比，其單位成本不確定。器械/診療技術水平的結果指標包括技術購置成本，技術使用和維護成本(如PET/CT的維護費用)，基建成本(如為核磁共振引導的自適應放療系統建造房屋)，醫療機構人力成本(如需要進行人員培訓)和其他方面(如新技術的應用會讓醫療服務預約時間更加靈活，從而減少患者到醫院的交通成本，又如腫瘤預后的分子檢測技術通過早期識別低風險人群從而減少醫療支出)。

技術影響的不確定性是由臨床醫學專家在分析水平掃描報告之后補充提出。例如，關于阿法替尼作為二線藥物治療晚期或轉移性的鱗狀細胞非小細胞肺癌，專家認為即便研究結果有統計學意義，現有證據仍不足以推薦臨床應用，并且指出PD1/PDL1抑制劑的應用將會對阿法替尼等酪氨酸激酶抑制劑的使用產生影響。

2.4.5 其他 器械/診療技術的報告除了上述信息，還對比了該項技術應用的國際現狀，并將技術的應用情況分為3類：正在試驗階段或試驗完成、限制性應用以及廣泛使用。此外，10份器械/診療技術水平掃描報告提及技術對倫理、社會、法律、政治或文化的影響。主要體現在：技術應用的公平性(高昂的自付費用)，技術的可及性(如邊遠地區、僅部分地區或具備特定技能的醫療機構實施該項技術)，樣本送檢所需等候時間過長延誤臨床決策，假陽性或假陰性結果產生的嚴重后果，基因測序產生的隱私問題。

3 討論

3.1 專業機構開展新興技術水平掃描

結果顯示，英國的報告篇數最多，其他國家均較少。這可能是由于納入的報告多來自英國NIHR-HSRIC，與不同機構新興技術水平掃描的優先重點領域有關。不同的機構工作范圍不同，英國NIHR-HSRIC掃描的范圍涵蓋新興藥品、疫苗、醫療器械、診斷技術、康復治療和公共衛生干預措施，澳大利亞HealthPACT和西班牙AETS掃描非藥品類技術(如設備和診斷技術)，意大利AGENAS則掃描醫用設備、診療操作和組織管理模式，意大利IHSP僅掃描藥品[5-6]。而腫瘤新興技術以藥品居多。政府資助的水平掃描工作有助于確保信息的客觀和中立。

水平掃描機構通過早期識別、評估新興衛生技術并預測其對醫療衛生服務的影響，確保技術在廣泛傳播和應用之前，能夠在正確的時間接受評估，避免患者接受無效和不安全的技術，促進技術準入與管理的科學決策[7]。以英國NIHR-HSRI為例，該機構的水平掃描報告提供了新興衛生技術預警信息，為英國醫療服務體系是否采用新興衛生技術及英國衛生政策制定提供決策支持，如運用水平掃描探尋減緩或阻止遺傳性視網膜病患者疾病進展的新興技術[8]，能夠識別早期診斷和監測慢性阻塞性肺疾病患者預后的新興技術[9]。

新興衛生技術水平掃描工作在技術準入方面也得到了應用。如隸屬于韓國的循證醫療合作局的技術評估中心，通過水平掃描預測運用聚氨酯支架植入治療部分半月板損傷產生的影響[10]。

3.2 腫瘤新興技術在生命周期早期接受掃描

本研究僅分析腫瘤新興衛生技術水平掃描報告，納入分析的藥品多處于3期臨床試驗階段，數種器械/診療技術在尚未出現階段就接受了水平掃描。腫瘤新興技術相較于其他類別新興衛生技術，主要體現在該技術側重于改善患者的總生存期、無進展生存期以及腫瘤的完全/部分反應率等與腫瘤密切相關的指標。然而，無論是何種衛生技術，水平掃描工作多聚焦于技術的生命周期早期[11]。在腫瘤新興技術未獲得上市許可或未進入臨床使用前，水平掃描可提供腫瘤新興技術簡潔、快速和持續更新的信息。

3.3 腫瘤新興技術水平掃描是技術評估的早期階段

新興技術水平掃描是衛生技術評估流程中的早期環節，水平掃描報告有別于標準的衛生技術評估報告[5，12]。水平掃描與標準的衛生技術評估目的不同，需要采用不同的方法開展。研究結果表明，腫瘤新興技術的水平掃描既需要相關臨床原始研究，也需要從技術生產廠家、臨床試驗注冊機構等補充獲取技術的特征或在研的臨床試驗信息。然而，標準的衛生技術評估其證據來源主要是二次研究證據(如系統評價/Meta分析)、設置對照組的臨床原始研究證據(如臨床隨機對照試驗)、經濟學評價(如成本效果分析)。

本研究發現，器械/診療技術水平掃描報告的經濟學評價較少，分析原因可能是水平掃描優先掃描對患者、醫療衛生系統有重大影響的新興衛生技術，或是具有代表性的新興衛生技術[13]，而這些技術尚未在臨床廣泛使用，導致其成本效果信息不清晰，缺乏經濟學評價結果，因此在腫瘤新興技術水平掃描報告中技術的經濟性主要體現成本和資源利用。此外，分析報告中的經濟學評價發現，此部分信息來自已經發表的文獻，均是完整的經濟學評價，水平掃描委員會評估證據的不確定性并提出推薦意見。在衛生技術迅速發展的背景下，決策者需要在技術實施之前進行早期決策，水平掃描提供的信息雖不及詳盡的衛生技術評估報告，但是能夠幫助決策者預測技術價值。

3.4 腫瘤新興技術水平掃描需要多維度信息

通過分析發現，腫瘤新興技術水平掃描綜合分析了技術的特征和適應癥、臨床研究證據、經濟性證據和技術影響，體現了新興技術的多種屬性。提示完成一篇系統化的新興技術水平掃描報告，需要基于多維度的信息對技術的影響進行分析和預測。

技術影響分析提示，除了有效性和經濟性等維度的證據以及在研試驗或廠家提供的信息，在技術影響的不確定性方面還充分考慮了臨床醫學專家的觀點，因為臨床醫學專家能夠有效地解讀臨床研究證據，并將證據與臨床實踐緊密結合。此外，臨床醫學專家能夠洞察潛在的新興技術，提供新興技術列表供水平掃描機構遴選，這在新興技術的水平掃描過程中發揮著重要作用[11]。分析發現，僅HealthPACT發布的報告設有“建議”的欄目，整合了新興技術的各維度證據以及決策情境，明確提出是否支持該技術準入、公共投資或是應用于臨床實踐的推薦意見。其余機構的腫瘤新興技術水平掃描報告對于技術的特征和適應證、臨床研究證據、技術的影響、經濟性和其他信息進行描述，分別針對各個維度的信息進行分析并得出結論(如技術安全有效)，并沒有對新興技術的多種屬性進行整合并提出推薦意見。在此情況下，由決策者基于新興技術現有的各維度證據對技術進行合理地權衡和取舍。

4 啟示

EuroScan的新興技術水平掃描成員機構在國家或地區支持下成立，由國家級/地區級部門或社會提供資金，服務于各國衛生部門、政策制定者和研究人員，在衛生政策制定中起著重要作用。我國醫務人員對新興醫療技術有較高的信息需求，然而已有信息渠道尚不能完全滿足[14]。為決策者提供及時準確的新興技術信息至關重要，建立我國新興衛生技術早期監測系統迫切且重要[15]。建議：一是建立健全新興衛生技術水平掃描機制，加快國家級本土化新興衛生技術水平掃描系統的構建，識別、追蹤、整合和更新新興衛生技術的信息，為決策者對于新興衛生技術的準入和推廣應用提供決策支持。二是加強合作網絡建設，促進國際間及各機構內部合作交流。充足的人力物力支持也是水平掃描正常實施的必備條件，故國家及地方衛生行政部門應加大資源投入以確保系統順利運作。三是對成員機構和會員公開新興技術水平掃描報告，讓技術在生命周期早期階段信息可及。

借鑒EuroScan的腫瘤新興技術水平掃描報告，提供新興技術特征和適應證信息，列舉通過多渠道獲取的臨床研究證據，指出技術的有效性和安全性并且描述正在開展的試驗信息。同時，探討新興技術對患者、醫療服務以及對成本和資源利用產生的影響和影響的不確定性，并且在必要時對比新興技術的國際應用現狀。確保新興技術的各維度信息可溯源，為新興技術的準入、應用以及后續開展的研究提供參考證據。