359例甲狀腺癌患者臨床特點及頸部淋巴結轉移的相關因素

陸志峰, 馮尚勇, 顧學文, 張真穩, 朱 妍

(揚州大學臨床醫學院, 1. 內分泌科; 2. 病理科, 江蘇 揚州, 225001;3. 如皋博愛醫院 內分泌科, 江蘇 如皋, 226500)

近年來，甲狀腺癌(TC)的發病率呈上升趨勢，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見的病理類型[1]。20%～90%患者臨床診斷為TC時已有區域淋巴結轉移，頸部中央組淋巴結是最常見的轉移部位(N1a), 而頸側部淋巴結轉移有一個更高危的分級(N1b)[2]。研究[3]表明，淋巴結轉移是TC患者無病生存的重要預測因素。本研究回顧性分析359例經手術病理確診為TC患者的臨床資料，探討不同檢查方法對TC頸部淋巴結轉移的診斷價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州大學臨床醫學院2012年8月—2015年12月經手術病理確診的TC患者359例，其中男69例，女290例，平均年齡(46.25±12.84)歲。腫瘤的分級和分期依據2002年美國癌癥聯合委員會(AJCC)標準。淋巴結腫大定義為頸部CT或超聲提示淋巴結直徑≥1 cm。

1.2 研究方法

采用羅氏公司的化學發光檢測試劑盒檢測血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。采用免疫組化S-P法檢測細胞角蛋白-19(CK-19)及半乳凝集素-3(Gal-3)。應用高分辨率彩色多普勒超聲檢查甲狀腺及頸部淋巴結，應用GE 64排螺旋CT機進行頸部掃描。

1.3 統計學分析

應用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用t檢驗分析, TSH因呈偏態分布，以中位數(四分位間距)表示其集中趨勢，經對數轉換后進行統計分析; 計數資料的比較采用卡方檢驗; 等級變量的比較應用秩和檢驗; 多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

359例TC患者中，乳頭狀癌343例，濾泡狀癌13例，髓樣癌2例，未分化癌1例; 男69例，平均年齡(40.24±10.26)歲，女290例，平均年齡(48.09±9.13)歲; 直徑<1 cm的微小癌124例, TC合并橋本氏甲狀腺炎102例, TC合并結節性甲狀腺腫186例。根據手術記錄及術后的病理結果，將所有患者分為頸部淋巴結轉移陰性組278例(陰性組)和頸部淋巴結轉移陽性組81例(陽性組)。陽性組的男性、結節直徑、結節點狀鈣化率、邊緣不規則率、結節內血供豐富及癌結節數目均顯著高于A組(P<0.05), 而2組年齡、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和縱橫比>1的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

陽性組的Gal-3陽性表達水平顯著高于A組(Z=-5.023,P<0.01), CK-19陽性表達水平也顯著高于A組(Z=-4.828,P<0.01)。見表2。頸部超聲對TC伴頸部淋巴結轉移的靈敏度80.20%, 特異度88.10%, 誤診率11.90%, 漏診率19.80%, 陽性預測值66.30%, 陰性預測值93.90%, 總符合率為86.40%; 頸部CT平掃對頸部淋巴結轉移的靈敏度93.80%, 特異度79.50%, 誤診率20.50%, 漏診率6.20%, 陽性預測值57.10%, 陰性預測值97.80%, 總符合率為82.70%。

表1 TC頸部淋巴結轉移的單因素分析

與陰性組比較, *P<0.05, **P<0.01。

表2 Gal-3和CK19在TC的表達

以淋巴結轉移為因變量，以單因素分析中有顯著差異的變量作為自變量，采用逐步回歸的方法，分析TC頸部淋巴結轉移的危險因素。8個獨立危險因素進入回歸方程，經多因素Logistic回歸分析后，結果顯示有6個因素與TC頸部淋巴結轉移發生相關，其危險度由大到小依次為癌結節數目、結節直徑、Gal-3陽性、CK-19陽性、結節內血供豐富、男性。結節的邊緣形態及結節內的點狀鈣化與頸部淋巴結轉移的發生無相關性。見表3。

表3 TC頸部淋巴結轉移危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

淋巴結轉移是影響TC患者生存的重要因素[4]。本研究表明22.60%的患者在手術時頸部淋巴結轉移陽性。賀青卿等[5]發現PTC具有較高的淋巴轉移率(36%～58%), 因腫瘤生長部位、解剖變異等導致PTC淋巴轉移的部位具有不確定性。Moo 等[6]研究發現, 28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在預防性中央區淋巴結清掃后診斷。

本研究表明，男性TC患病率低于女性，但淋巴結轉移風險明顯高于女性，與國內的其他研究結論[7]一致。有研究[8]發現TC患者的甲狀腺癌組織中孕激素受體(ER)和雌激素受體(PR)表達水平高于良性甲狀腺疾病，且在甲狀腺癌的不同病理類型中ER和PR陽性表達率也不相同, PTC組織中的陽性表達率明顯高于其他類型的癌組織。2016年美國甲狀腺協會分化型甲狀腺癌(DTC)診治指南也指出，男性為TC淋巴結轉移的危險因素[9]。腫瘤直徑是評估TC轉移風險的重要指標之一。近年來，隨著超聲檢查水平和細針穿刺技術的提高，越來越多的甲狀腺微小癌被發現[10]。本研究表明腫瘤直徑與淋巴結轉移顯著相關。有研究[11]表明TC尤其是PTC常常具有多灶傾向，而多灶癌常常具有更強的侵襲性，容易發生淋巴結轉移。本研究也提示多灶癌是TC發生淋巴結轉移的危險因素。

TC易發生區域淋巴結轉移，早期診斷有利于制定合理手術方式，頸部超聲及CT掃描是有效的檢查方法[12-13]。本研究還發現，頸部超聲在診斷TC頸部淋巴結轉移時的靈敏度低于頸部CT，但特異度高于CT。超聲可以通過改變探頭的方向、力度來辨別淋巴結的大小、硬度、活動度及其與周圍組織的粘連程度，實現對淋巴結的動態觀察。CT平掃只是淋巴結靜止狀態的顯影，但頸部CT檢查對淋巴結腫大的檢出率明顯提高，但特異度較低。

CK-19是一種低分子量角化蛋白，它由KRT19 基因編碼，在上皮細胞及腫瘤細胞中有表達，大多文獻支持CK-19在PTC中呈高表達，而在其他類型的TC中不表達或者只是局灶性表達。有研究[14]表明CK-19高表達可以預測PTC的淋巴結轉移，提示PTC患者預后不良。本研究結果顯示，伴有頸部淋巴結轉移的TC患者CK-19陽性率顯著高于對照組。CK-19通常存在于簡單和分層的上皮中，是最常用的研究甲狀腺組織的免疫化學標記物。甲狀腺健康組織不產生這種蛋白質，而在PTC腫瘤細胞中呈高表達，通過上調與腫瘤相關的細胞轉型分化，同時對腫瘤的侵襲性起促進作用，因此認為CK-19可以作為預測TC淋巴轉移的標志物之一。

Gal-3是β-半乳糖結合蛋白家族中的一員，分子量約為30 kD, 主要存在于細胞質中，參與了細胞生長、黏附、炎癥反應、免疫調節及細胞凋亡等過程。有研究[15]認為Gal-3可能負責輔助TC癌細胞黏附在細胞外基質、毛細血管床以及其他器官上，最終導致腫瘤轉移。有文獻報道Gal-3在PTC中高表達，在淋巴結轉移的病例中陽性率更高。本研究結果顯示, Gal-3在淋巴結轉移陽性患者中的表達水平明顯高于對照組，提示Gal-3蛋白過表達可促進TC腫瘤細胞和細胞外的黏附性基質產生，同時Gal-3通過mRNA間接調節整鏈蛋白的表面表達，提高細胞的黏附性，使腫瘤細胞更易黏附到淋巴細胞上，導致淋巴結轉移率升高。因此，可以將Gal-3作為TC淋巴結轉移的潛在標志物，指導術前評估。

綜上所述，男性、癌結節數目、結節內血供豐富、CK-19或Gal-3陽性與TC淋巴結轉移有明顯相關性，可作為TC淋巴結轉移的危險因素，用于TC的術前評估。