阿加曲班對后循環腦梗死的臨床療效

費 娜, 程力群

(江南大學附屬醫院 神經內科, 江蘇 無錫, 214062)

近年來，卒中作為單病種致殘率最高的疾病，已成為中國的第一致死病因。目前中國已進入老齡化社會，而腦卒中因其高發病率、高病死率與高致殘率給社會、家庭帶來了沉重負擔。腦梗死是卒中的最常見類型，占70%～80%, 而后循環腦梗死占15%～20%[1], 相對診斷困難，且治療效果不佳，故尋求新的治療方案與治療策略成為當前最熱門也是最重要的研究方向之一。阿加曲班作為一種新藥，已越來越多地被應用到臨床中。本研究選取采用阿加曲班治療的急性后循環腦梗死患者作為觀察對象，現將治療效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2017年9月本院神經內科收治的急性后循環腦梗死患者76例作為研究對象，男40例，女36例，年齡39～88歲，隨機分為對照組與觀察組，各38例。觀察組男21例，女17例，平均年齡(62.0±13.1)歲; 對照組男19例，女19例，平均年齡(65.0±14.1)歲。2組患者發病時間12～72 h, 均符合1995年第4屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準[2], 并經頭顱CT或腦MRI確診為急性后循環腦梗死。2組患者入院時均無嚴重的全身合并癥，無明顯出血傾向及出血性疾病，近期無大手術或活動性出血。2組患者一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

① 對照組: 采用常規治療，予抗血小板聚集、他汀類藥物調脂穩定斑塊，調控血壓、血糖，改善腦循環等治療。② 觀察組: 采用阿加曲班注射液(達貝，天津藥物研究院藥業生產)治療。在入院的第1、2天內，予30 mg阿加曲班針加入生理鹽水100 mL中，持續12 h靜脈滴注, 2次/d, 共6支/d; 此后5 d, 以10 mg阿加曲班注射液加入生理鹽水100 mL中靜滴，每次維持3 h, 2次/d, 共2支/d。治療7 d結束后，采用對照組的治療方案。

1.3 觀察指標

治療前后，對2組患者進行美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分及Barthel指數測定，并檢測血液流變學指標，如全血黏度切變率、全血相對切變率指數、血漿黏度、紅細胞壓積。

1.4 安全性評價

2組患者入院后均進行腦CT或腦MRI檢查，治療前均查入院常規(血尿糞常規、肝腎功能、凝血功能、心電圖)，治療后復查血常規、凝血功能、肝腎功能，以觀察不良反應。觀察組患者在應用阿加曲班治療期間及阿加曲班治療結束后第2天進行凝血功能檢測、血栓彈力圖(西芬斯血栓彈力圖，北京樂普醫藥科技有限責任公司)檢測。根據阿加曲班說明書，肝功能異常患者使用阿加曲班時應減少劑量。此次研究未納入肝功能異常病例。

1.5 統計學處理

2 結 果

治療后，阿加曲班治療組的神經功能缺損評分與Barthel指數均顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。治療后，觀察組的血液流變學指標顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。應用阿加曲班第2天，觀察組患者凝血功能中部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)顯著升高，但在阿加曲班減量應用及停用阿加曲班的第2天，復查APTT指標已顯著降低，恢復至正常范圍，差異有統計學意義(P<0.05); 觀察組血栓彈力圖結果顯示，在應用阿加曲班60 mg/d時，凝血因子活性(R)顯著升高、凝血綜合指數(CI)顯著下降，而在阿加曲班減量至停藥期間，患者R、CI指標隨即至正常范圍，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表1 2組治療前后NIHSS評分、Barthel指數比較

與治療前比較 ,*P<0.05, 與對照組比較，#P<0.05。

表2 2組患者治療前后血液流變學指標比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 觀察組治療期間及治療后凝血功能、血栓彈力圖部分指標比較

與阿加曲班60 mg/d時比較, *P<0.05。

3 討 論

目前，國內越來越多的醫院已常規開展在腦梗死發病3 h內進行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療，但因人們對腦梗死的危害性重視不足，往往會錯過就醫的最佳時間。就目前而言，中國急性缺血性卒中(AIS)患者的靜脈溶栓治療率僅2.4%, 其中使用rt-PA溶栓治療者僅1.6%。關于后循環腦梗死，目前缺乏其溶栓隨機對照研究。大腦后循環即椎基底動脈系統供應的腦組織，包括中腦、腦干、小腦、丘腦、部分顳葉和枕葉皮質。后循環腦梗死是因血管狹窄、原位血栓形成或血栓性閉塞后引起后循環動脈局部缺血的一組臨床綜合癥，最常見原因是椎基底動脈粥樣斑塊形成或動脈壁剝離引起的動脈閉塞和心源性栓子脫落引起的動脈栓塞，同時伴有血流動力學的改變。相較于前循環腦梗死，后循環腦梗死的病死率、致殘率更高，卻難以在溶栓時間窗內對患者及時進行評估并實施溶栓治療，而血管內治療需在有經驗的卒中中心、有資質的血管內治療醫師指導下進行，以上種種導致目前對于急性后循環腦梗死的治療還以抗血小板聚集、降血脂穩定斑塊、清除自由基、改善腦部血液循環、營養腦神經為主。在抗凝治療中，普通肝素因其可引起較多的出血并發癥，未得到廣泛應用，而對于低分子肝素，日本指南(2004)認為其對于發病48 h內的腦血栓的治療無充足依據。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，選擇性高，可針對性抑制游離的及與血凝塊結合的凝血酶，作用強度相當，能與凝血酶活性位點產生可逆性的結合，其作用過程主要是影響/阻礙血漿纖維蛋白形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，包括抑制血小板聚集。在阿加曲班的應用過程中，尚未發現相關抗體形成，從其藥代動力學過程來看，在阿加曲班持續給藥過程中時，血藥濃度可迅速上升，因其半衰期較短，停藥后可從血中迅速消除，即無蓄積性，給藥24 h后，在尿液、糞便的原藥、代謝物的總排泄量就可達一半。

本研究結果顯示，急性后循環腦梗死患者規范使用阿加曲班后, NIHSS評分顯著低于對照組, Barthel指數則顯著高于對照組，提示在后循環腦梗死治療的急性期應用阿加曲班，可使患者神經功能缺損程度得到較大改善，日常生活活動能力得到較好恢復，即阿加曲班的療效顯著優于普通抗血小板聚集治療組。本研究還顯示，阿加曲班可降低全血黏度切變率、全血相對切變率指數、血漿黏度、紅細胞壓積，再次表明阿加曲班可顯著降低血液黏稠度。研究[3-4]證實，阿加曲班能通過抑制局部凝血酶，起到增加腦梗死病灶的腦血流量，改善高凝狀態，最終達到保護缺血半暗帶的目的。本研究監測觀察組患者應用阿加曲班過程中(60 mg/d、20 mg/d)以及用藥后的凝血功能、血栓彈力圖指標發現，應用阿加曲班第2天，觀察組患者凝血功能中APTT升高顯著，但在阿加曲班減量應用及停用阿加曲班第2天，復查APTT指標已恢復至正常范圍，與北美一項研究[5]結果一致，且觀察者患者治療期間中未發現明顯的出血不良反應。通過對觀察組治療前后血常規中血小板的監測，證實阿加曲班對血小板計數無影響。血栓彈力圖涵蓋了血液離開血管后從凝血到纖溶的凝血全過程，一方面可動態觀察凝血過程，另一方面可提示機體是否存在高凝狀態。觀察組應用阿加曲班60 mg/d及20 mg/d的第2日抽血查血栓彈力圖結果顯示, R、CI指標差異有統計學意義，即在應用阿加曲班60 mg/d時，血液處于低凝狀態，為凝血因子性低凝，存在一定出血傾向，而在阿加曲班減量至停藥期間，患者R、CI指標隨即至正常范圍。本研究發現，在阿加曲班治療結束后，再次復查觀察組患者的凝血功能、血栓彈力圖，指標均恢復正常，且對肝腎功能未有影響。

綜上所述，阿加曲班應用在急性后循環腦梗死患者的治療過程中，療效肯定，可顯著緩解腦梗死患者的神經功能缺損，提高日常生活活動能力，且未發現明顯副作用。