慢性阻塞性肺疾病患者腦白質(zhì)疏松及認知功能改變的研究

閆俊 朱葛敏 屈曉一 柴旭兵 劉立平 葉楠 楊瑩 曹團平

1西安市第五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（西安 710082）；2西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（西安 710001）；3西安市第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科（西安 710032）

慢性阻塞性肺病（COPD）是呼吸科常見疾病，可嚴重影響患者生存質(zhì)量，并對家庭及社會造成沉重的負擔［1］，認知功能障礙是COPD患者常見的肺外表現(xiàn)之一［2］。腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是用于描述腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)彌漫性斑點狀或斑片狀改變的影像學診斷術(shù)語［3］，已有多項研究表明白質(zhì)疏松程度加重可導致認知功能下降［4］。COPD與認知功能的相關(guān)性研究近年來逐漸增加，但目前國內(nèi)外研究均較少涉及腦白質(zhì)病變。本研究前瞻性的對100例COPD患者及42例年齡-疾病對照組進行橫斷面研究，探討COPD患者LA及其認知功能改變情況，為預防、診療及預后提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集本市三所醫(yī)院呼吸科2015年10月至2017年10月收治的COPD患者作為觀察組，前期入組共115例，其中3例因病情加重導致死亡退出，12例治療過程中出現(xiàn)其他并發(fā)癥退出，經(jīng)治療后病情平穩(wěn)且達到出院指證100例作為觀察組，出院前3 d內(nèi)復查肺功能，同時收集42例內(nèi)科住院患者作為對照組，上述兩組均完善頭顱MRI檢查并進行MMSE及MoCA評分。兩組患者年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、基礎疾病等均無統(tǒng)計學差異，其中戒煙（≥5年）歸為無吸煙嗜好。納入標準（1）觀察組診斷均符合2013年COPD疾病診療指南診斷標準，且經(jīng)治療后達到COPD穩(wěn)定期［1］；（2）對照組選取非COPD且與觀察組的人口學、教育程度、相關(guān)危險因素類似患者；（3）兩組頭顱MRI影像學結(jié)果均符合LA 診斷標準［3］；（4）年齡：45歲≤年齡≤70歲；（5）可配合認知功能量表測評；（6）無嚴重精神疾病；（7）簽署知情同意書。排除標準：（1）肺部其他疾病：哮喘、支氣管擴張、肺結(jié)核、彌漫性泛細支氣管炎；（2）腦血管疾病：腦外傷、感染、腫瘤、出血、梗死、癲癇等；（3）嚴重內(nèi)科疾病：如肝腎功能障礙、心肌梗死、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)不良等；（4）存在頭顱MRI檢查禁忌證者。上述研究通過西安市第五醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過。

1.2 研究方法收集確診為COPD患者作為觀察組，同時選取年齡-疾病相匹配患者作為對照組，記錄一般臨床資料，由兩名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成頭顱MRI閱片明確腦白質(zhì)疏松情況，如結(jié)論不一致則與影像科醫(yī)師討論后統(tǒng)一意見。神經(jīng)功能量表測評指定一名經(jīng)培訓后的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成。

1.2.1 COPD診斷及肺功能評估（1）診斷標準：根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險因素、體征、輔助檢查綜合分析，入組患者均完善肺功能檢查，入院時及治療后吸入支氣管舒張劑 FEV1/FVC＜70%［1］；（2）肺功能評估：GOLD1（輕度，F(xiàn)EV1占預計百分比≥ 80%），GOLD2（中度，50%≤FEV1占預計百分比≤79%），GOLD3（重度，30%≤FEV1占預計百分比≤49%），GOLD4（極重度，F(xiàn)EV1占預計百分比≤ 30%）［1］。

1.2.2 LA診斷及分型標準（1）診斷標準：頭顱MRI檢查可見兩側(cè)大腦皮質(zhì)下斑點或斑片狀高信號影，邊緣模糊不清；（2）分型標準：按病理解剖特點將LA分為側(cè)腦室旁白質(zhì)損害（periventricular white matter lesions，PWMLs）和 深 部 白 質(zhì) 損 害（deep white matter lesions，DWMLs）［5］。

1.2.3 認知功能測評方法（1）簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）；選用Folstein版本中文修訂版，包括定向力、注意力、計算力、記憶力、命名、復述、三項理解指令、反應、結(jié)構(gòu)書寫和復述等11項內(nèi)容，總分共30分，5 ～ 10 min完成測評，≥ 27分正常［6］；（2）蒙特利爾認知功能評估量表（MOCA）：包括空間執(zhí)行功能、命名、注意力、記憶力、計算力、言語流暢性、抽象能力、定向力等內(nèi)容，10～15 min完成測評，＜26分認為存在認知功能障礙，受教育年限不足12年加1分［6］。

1.3 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，進行獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，進行χ2檢驗。檢驗水準取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較情況觀察組與對照組的一般情況進行對比，兩組的人口學、受教育年限、相關(guān)危險因素相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般臨床資料Tab.1 Comparison of clinical data between two groups例（%）

2.2 兩組間患者白質(zhì)疏松及認知功能比較評估兩組LA情況，觀察組比例明顯升高（72.0%），與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.046）。觀察組MoCA評分及MMSE評分均較對照組低（P=0.008，0.039）；以MoCA＜26及MMSE＜27分作為認知功能是否存在障礙作為標準，觀察組出現(xiàn)認知功能障礙率達79.0%及76.0%，明顯高于對照組（P＜0.05）。對MoCA量表的具體認知項目進行分析，觀察組空間執(zhí)行功能、言語流暢性、記憶力評分低于對照組（P＜0.01），計算力、命名、注意力、定向力、抽象能力無明顯統(tǒng)計學差異。見表2。

2.3 觀察組不同嚴重程度患者白質(zhì)疏松及認知功能情況根據(jù)肺功能檢測結(jié)果對觀察組的嚴重程度進行分級，評估不同嚴重程度的白質(zhì)疏松比例及認知功能評分，進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果提示隨著肺功能下降，各組出現(xiàn)白質(zhì)疏松比例進行性升高，但統(tǒng)計學分析差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對認知功能評分進行分析，發(fā)現(xiàn)隨著肺功能的嚴重程度加重，MoCA評分及MMSE評分均進行性下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組患者腦白質(zhì)疏松及認知功能改變情況Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

表2 兩組患者腦白質(zhì)疏松及認知功能改變情況Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

分組腦白質(zhì)疏松［例（%）］MoCA量表量表評分認知功能下降［例（%）］MMSE量表評分認知功能下降［例（%）］認知功能評分空間執(zhí)行功能言語流暢性記憶力計算力命名注意力定向力抽象能力觀察組（n=100）72（72.0）對照組（n=42）23（54.8）t值或χ2值3.969 P值0.046 21.60±3.63 79（79.0%）23.50±4.26 26（61.9%）2.703 4.486 0.008 0.034 23.28±3.66 76（76.0）24.69±3.75 25（59.5）2.081 3.390 0.039 0.048 3.06±1.19 2.25±0.76 2.80±1.00 2.38±0.66 2.48±0.67 2.57±0.69 4.15±1.15 1.61±0.66 3.52±1.26 2.52±0.67 3.21±1.00 2.60±0.86 2.55±0.77 2.79±0.68 4.36±1.58 1.64±0.53 2.089 2.031 2.261 1.614 0.522 1.714 0.874 0.112 0.039 0.044 0.025 0.109 0.602 0.089 0.383 0.911

表3 觀察組白質(zhì)疏松及認知功能情況Tab.3 Leukoaraiosis and cognitive function in observation group±s

白質(zhì)疏松［例（%）］MoCA評分MMSE評分GOLD1（n=30）19（63.3）22.97±3.52 24.97±3.08 GOLD2（n=35）24（68.6）22.83±2.93 23.37±2.50 GOLD3（n=28）22（78.6）21.82±3.23 22.86±3.97 GOLD4（n=7）7（100）17.00±2.65 17.29±3.68 χ2值或F值4.644 7.36 11.02 P值0.200 0.000 0.000

2.4 兩組患者白質(zhì)疏松部位比較對兩組白質(zhì)疏松患者進行分析發(fā)現(xiàn)，兩組側(cè)腦室旁白質(zhì)損害（PWMHs）出現(xiàn)比例差異無統(tǒng)計學意義（P=0.853），而深部白質(zhì)損害（DWMHs）則差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.034），觀察組DWMHs出現(xiàn)比例明顯增高。見表4。

表4 兩組白質(zhì)疏松出現(xiàn)部位情況Tab.4 Difference regions of leukoaraiosis between two groups例（%）

3 討論

COPD是一種嚴重危害人類生存健康的常見病、多發(fā)病，流行病學調(diào)查指出我國40歲以上人群中患病率高達8.2%，目前對其發(fā)病機制尚未明確，可能原因如下：吸入有害顆?；驓怏w導致肺內(nèi)氧化應激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、肺部炎癥反應等［1］。COPD患者常伴有認知功能障礙，國內(nèi)近期一項涉及16 629名60歲以上受試者的研究提出中國城市老年人群COPD與認知功能損害有密切關(guān)系［7］，分析原因可能與吸煙、低氧血癥、二氧化碳潴導致腦實質(zhì)受損［8］。同時COPD患者可出現(xiàn)全身炎癥反應，其中部分炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、IL-8、CRP和TNF水平升高可能導致腦內(nèi)血管內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化，進而導致認知障礙出現(xiàn)［9］。一項針對中度氣流阻塞且病情穩(wěn)定的COPD進行研究未發(fā)現(xiàn)大腦明顯萎縮，然而有跡象表明此時腦組織灰質(zhì)和白質(zhì)均有一定程度改變，這些變化可能與疾病嚴重程度和認知功能下降有相關(guān)性［10］。大腦皮層一直被認為是認知功能的主要控制區(qū)域，而越來越的研究表明，腦白質(zhì)形成的神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)也是認知活動不可或缺的重要部分［11］。而關(guān)于LA部位與認知損害及其特征的關(guān)聯(lián)性迄今研究較少，研究結(jié)論的可靠性尚待進一步證實［12］。LA和認知障礙有關(guān)，但其病理生理通路尚不清楚，部分研究表明腦灌注狀態(tài)下降可能是導致患者腦白質(zhì)完整性受到影響主要原因之一［13］。本研究收集整理本市三所醫(yī)院COPD住院患者，經(jīng)積極治療后達到臨床緩解期，出院前完善頭顱MRI明確LA情況及疏松部位，采用MoCA、MMSE對認知功能進行測定，同時應用MoCA評分子項目進一步分析具體認知功能的變化，與年齡-疾病匹配對照組進行對照研究。

通過與年齡、性別、文化程度、吸煙、飲酒、腦血管危險因素匹配的對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組腦白質(zhì)損害嚴重，白質(zhì)疏松出現(xiàn)比例明顯升高，并且隨著COPD病情發(fā)展LA出現(xiàn)幾率也明顯增加。COPD可能導致腦白質(zhì)脫髓鞘病變的病理機理可能與二氧化碳潴留導致腦血管擴張進而出現(xiàn)腦間質(zhì)細胞水腫及長期慢性缺氧導致腦部血管痙攣，上述原因均可影響少突膠質(zhì)祖細胞（OPC）的分化而導致髓鞘形成的失?。?4］。從解剖學角度來看，在腦白質(zhì)供血中深部腦白質(zhì)的U纖維同時由長穿支動脈和相鄰皮質(zhì)的短穿支動脈供血，腦室周圍白質(zhì)血供多來源于腦表面血管的吻合支供血，故腦室周圍白質(zhì)缺血導致的損傷更常見，PWMHs出現(xiàn)幾率高于DWMHs，本研究結(jié)果也證實兩組LA部位均以腦室周圍白質(zhì)疏松為主。對于兩組LA部位而言，觀察組出現(xiàn)DWMHs比率明顯高于對照組，可能與皮質(zhì)下白質(zhì)對于缺氧及二氧化碳潴留更為敏感，同時皮質(zhì)下供血較為豐富，則其所受的炎癥因子作用更明晰，加重白質(zhì)脫髓鞘改變，上述原因可導致腦深部白質(zhì)的損傷脫髓鞘。近期一項橫斷面觀察研究發(fā)現(xiàn)COPD患者在某些認知功能上發(fā)病率較高，其中包括精神運動速度、計劃、認知靈活性等［15］。不同的臨床階段COPD患者認識損害可能也是不同的，其中命名力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等均可能下降［16］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組認知功能明顯下降，其中以執(zhí)行功能、言語能力、記憶力損害為主，且隨著病情加重，認知功能進行性下降，分析原因可能與炎癥反應、低氧血癥、二氧化碳潴留損傷神經(jīng)網(wǎng)絡相關(guān)［17］。COPD會加重LA出現(xiàn)比例，特別是增加皮層下白質(zhì)的損傷，而皮層下?lián)p傷在視空間與執(zhí)行能力、延遲回憶、語言功能上的影響尤為突出［18］。額葉、頂葉和內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)疏松與認知損害有關(guān)害［19］，上述部位的損害可導致認知功能障礙，主要集中于執(zhí)行功能、記憶力、注意力和語言流暢方面的損害［20］。執(zhí)行功能代表了一系列認知能力，它們是驅(qū)動目標導向的重要能力，對適應不斷變化的世界的能力至關(guān)重要，主要的病變在額葉，而完整的執(zhí)行功能依賴于分布式神經(jīng)網(wǎng)絡不僅包括前額葉皮質(zhì)，而且白質(zhì)連接的損害會導致額葉功能明顯下降［21］。枕葉區(qū)深部白質(zhì)損害會導致視覺空間認知功能和記憶減退有關(guān)［22］，而本研究中空間認知功能和記憶功能均明顯減退。

本研究局限性在于入組病例數(shù)及對照組人數(shù)偏少，且未進一步對LA嚴重程度進行劃分，后續(xù)的研究工作中將繼續(xù)補足上述研究中的不足之處。

綜上所述，COPD可導致認知功能下降，其中以空間執(zhí)行功能、言語能力及記憶力損害為主，可能的機理是引起腦白質(zhì)疏松加重，特別是對腦深部白質(zhì)損害影響更大。在今后的臨床工作中需定期評估COPD患者的認知功能變化，并且需要加強預防大腦深部白質(zhì)損害增加。