慢性阻塞性肺疾病患者血清YKL-40與炎癥因子、肺功能及預(yù)后相關(guān)性臨床觀察

余劍波 杜昌

北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科（北京 100044）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pubmonary disease，COPD）作為慢性非傳染性疾病，其導(dǎo)致患者死亡在世界范圍內(nèi)處于第5位。隨著人口老齡化加劇，至2020年其導(dǎo)致的死亡可能升至第3位（占所有死亡原因的5.1%）［1］。COPD患者即使給予常規(guī)治療及預(yù)防，只能延緩疾病進(jìn)展及控制臨床癥狀，而一旦控制不佳，極易導(dǎo)致患者生存質(zhì)量明顯下降甚至出現(xiàn)呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥［2］。因此，尋找預(yù)測(cè)COPD患者肺功能下降及評(píng)估其預(yù)后的生物標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)及早干預(yù)即具有重要臨床意義。然而，目前仍缺乏評(píng)估及預(yù)測(cè)COPD患者肺功能下降的方便可靠的標(biāo)記物。

YKL-40也稱(chēng)為人軟骨蛋白-39并由CHI3L1基因編碼。研究發(fā)現(xiàn)，其可能與COPD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有相關(guān)性［3］。研究表明，其可能參與COPD的具體發(fā)病機(jī)制，因此可用于預(yù)測(cè)COPD患者肺功能下降及預(yù)后評(píng)估［4］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40與hs-CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)具相關(guān)性［5］，但關(guān)于其與PCT相關(guān)性研究目前少見(jiàn)，也未見(jiàn)YKL-40對(duì)COPD患者急性加重治療指導(dǎo)意義的相關(guān)性研究。

本研究通過(guò)分析YKL-40水平與各炎癥指標(biāo)及肺功能的相關(guān)性，達(dá)到探究COPD患者YKL-40與其肺功能及預(yù)后相關(guān)性，為評(píng)估COPD患者肺功能及預(yù)后提供一種新的簡(jiǎn)單可靠的生物指標(biāo)的思路及目的。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究自2016年6月1日起，至2017年7月1日結(jié)束，以COPD穩(wěn)定期、COPD急性加重期及無(wú)肺部疾病且肺功能正常人群作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD穩(wěn)定期及急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；理解研究過(guò)程并自愿參與研究；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)性感染患者，如血液系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染等；合并支氣管哮喘患者；合并心力衰竭患者；合并重癥肌無(wú)力患者；合并其他影響肺功能的疾病，比如肺部感染、肺癌及肺纖維化等疾病；依從性差，預(yù)期不能完成觀察指標(biāo)的采集患者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法本研究為病例對(duì)照研究，僅對(duì)研究對(duì)象及資料收集人員設(shè)盲。本研究以COPD穩(wěn)定期、AECOPD及無(wú)肺部疾病且肺功能正常人群各60例分別為A、B及C組。采集研究對(duì)象血清YKL-40、PCT、hs-CRP、IL-6、肺功能及COPD生活質(zhì)量評(píng)分（CAT評(píng)分）。分析并比較觀察指標(biāo)組間差異，同時(shí)采用皮爾遜相關(guān)性方法分析血清YKL-40水平與hs-CRP、IL-6、肺功能及CAT評(píng)分的相關(guān)性。

1.3 觀察指標(biāo)測(cè)量方法熒光免疫分析法檢測(cè)YKL-40、PCT、IL-6水平；全自動(dòng)生化免疫分析儀測(cè)定hs-CRP水平；肺功能儀檢測(cè)患者肺功能（主要指標(biāo)為FEV1%），采用COPD控制情況評(píng)分問(wèn)卷評(píng)估CAT評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)（顯著性水平調(diào)整為α/3）；分類(lèi)資料采用率（構(gòu)成比）描述，采用卡方檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組間一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異研究共納入A組、B組及C組各60例，3組一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

表1 三組一般資料比較Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

組別COPD組（A組）AECOPD組（B組）健康體檢組（C組）χ2/F值P值年齡（歲）67.15±12.43 68.28±13.71 66.95±14.27 2.2527 0.1081性別（男/女）43/17 40/20 45/15 1.03 0.5982體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）20.41±2.16 20.75±2.40 21.23±2.08 1.8589 0.1589

2.2 AECOPD組的炎性指標(biāo)水平明顯高于另外2組與A組及C組相比，B組YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與C組相比，A組YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平均明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組炎性指標(biāo)水平比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

表2 三組炎性指標(biāo)水平比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

注：a，B組與A組相比，aP ＜0.05；b，B組與C組相比，bP ＜0.05；c，A組與C組相比，cP ＜0.05

組別A組B組C組F值P值YKL-40水平（ng/mL）35.64±7.62c 54.16 ± 10.38a，b 25.19±6.45 1 558.196 0.000超敏C反應(yīng)蛋白（mg/L）12.62±2.18c 39.58 ± 12.33a，b 1.95±0.22 4 519.543 0.000白介素-6（pg/L）14.83±3.62c 20.62 ± 5.31a，b 6.19±1.87 864.236 9 0.000降鈣素原（μg/L）4.81±1.26c 9.15 ± 1.08a，b 0.048±0.012 1 559.77 0.000

2.3 B組肺功能及CAT評(píng)分更低與A組及C組相比，B組肺功能及CAT評(píng)分均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與C組相比，A組肺功能及CAT評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 YKL-40與PCT、IL-6、hs-CRP、FEV1%及CAT評(píng)分相關(guān)性對(duì)AECOPD及COPD，YKL-40與PCT、IL-6、hs-CRP及CAT評(píng)分呈正相關(guān)，而與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表4。

3 討論

表3 三組肺功能及CAT評(píng)分比較Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

表3 三組肺功能及CAT評(píng)分比較Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

注：a，B組與A組相比較，aP ＜0.05；b，B組與C組相比較，bP ＜0.05；c，A組與C組相比，cP ＜0.05

組別A組B組C組F值/t值P值FEV1%63.28±17.71c 46.95 ± 12.43a，b 86.96±14.65 1599.291 0.000 CAT評(píng)分14.16±3.08 24.45±6.27a-11.41 0.000

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展及人口老齡化的加劇， COPD發(fā)病率呈逐年增多趨勢(shì)［7］。COPD是一種需要長(zhǎng)期規(guī)范化預(yù)防和治療的慢性病，否則極易復(fù)發(fā)并導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何簡(jiǎn)單、方便的早期評(píng)估COPD嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)其預(yù)后對(duì)患者具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40水平與COPD患者炎癥因子水平、肺功能及CAT評(píng)分具有明顯相關(guān)性，可用于評(píng)估疾病嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。PCT、hs-CRP、IL-6等較多指標(biāo)可用于COPD患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估。MOY等［8］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中hs-CRP、IL-6水平明顯高于正常人群。?OLAK等［9］研究表明，AECOPD患者中PCT、hs-CRP及WBC水平明顯高于COPD患者及正常健康人群。MORAES等［10］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血液中PCT、hs-CRP水平急性期顯著升高，穩(wěn)定期逐步恢復(fù)。NORDENBAEK等［11］以醫(yī)院獲得性肺炎患者為研究對(duì)象的結(jié)果表明，YKL-40水平與細(xì)菌性感染具有相關(guān)性，具有預(yù)測(cè)細(xì)菌感染價(jià)值。CHUPP等［12］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者YKL-40明顯升高，這提示其可能與哮喘發(fā)病機(jī)制及嚴(yán)重程度相關(guān)。LéTUV等研究表明，COPD患者血清及肺部YKL-40參與了COPD發(fā)病機(jī)制［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平與PCT及hs-CRP呈正相關(guān)，而PCT及hs-CRP與細(xì)菌感染相關(guān)性已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可，這表明YKL-40可用于疾病感染早期評(píng)估及預(yù)測(cè)。YKL-40、PCT及hs-CRP聯(lián)合用于COPD的診斷并用于指導(dǎo)抗菌藥使用可能成為未來(lái)研究熱點(diǎn)。

表4 血清YKL-40水平與炎性指標(biāo)、FEV1%及CAT評(píng)分相關(guān)性Tab.4 Correlation between serum YKL-40 level and inflammatory markers，F(xiàn)EV1%and CAT scores

然而，PCT及hs-CRP等多用于診斷及治療，無(wú)法評(píng)估COPD患者預(yù)后，目前仍缺乏敏感性及特異性均較高且來(lái)源簡(jiǎn)單方便的生物標(biāo)記物用于COPD患者病情分級(jí)及預(yù)后評(píng)估。文獻(xiàn)報(bào)道，COPD患者YKL-40水平升高，機(jī)制可能與肺泡巨噬細(xì)胞釋放促炎因子和促纖維生成因子而引起組織炎癥和重塑有關(guān)［5］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40與COPD預(yù)后具有明顯相關(guān)性，其在臨床中是否仍具相關(guān)性則需要臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。另有研究發(fā)現(xiàn)，COPD吸煙及不吸煙大鼠中，YKL-40水平在吸煙大鼠中明顯升高，YKL-40在肺組織內(nèi)升高機(jī)制目前仍不清楚，但可以肯定其通過(guò)多種分子渠道參與COPD發(fā)病。這些研究表明，YKL-40可作為COPD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后獨(dú)立因素［14］，從而為YKL-40評(píng)估COPD預(yù)后提供了理論基礎(chǔ)。

本研究中，YKL-40與肺功能及CAT評(píng)分相關(guān)性也證明了這一點(diǎn)。YKL-40與肺功能及CAT評(píng)分具有相關(guān)性，而后兩者可用于評(píng)估COPD患者預(yù)后，這為YKL-40評(píng)估COPD患者預(yù)后提供了可能。此外，本研究中YKL-40在AECOPD明顯高于COPD穩(wěn)定期及健康人群，這表明YKL-40升高多提示預(yù)后不良，肺功能將進(jìn)行性惡化且生活質(zhì)量明顯降低，再發(fā)作次數(shù)可能增加。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，痰液中YKL-40水平與血液中具有相關(guān)性［15］，從而為COPD預(yù)后評(píng)估提供了一種簡(jiǎn)單易行的可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物，痰液YKL-40作為評(píng)估COPD患者預(yù)后的生物標(biāo)記物可能成為下一步研究熱點(diǎn)。

然而，本研究樣本量偏低，非隨機(jī)分組方法可能帶入偏倚，研究結(jié)論具有一定局限性。YKL-40在COPD患者診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值仍需要?jiǎng)討B(tài)觀察YKL-40水平與肺功能相關(guān)性的臨床研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，YKL-40水平與COPD患者炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，與肺功能及CAT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，其作為一種簡(jiǎn)單方便的生物標(biāo)記物，用于評(píng)估COPD患者病情及預(yù)后具有重要研究?jī)r(jià)值，值得臨床參考借鑒。