早期不同時間應用去甲腎上腺素對膿毒癥休克容量負荷的影響

康大偉 夏嘉鼎 于健 李秀華 巨名飛

承德醫學院附屬醫院1急診科，2重癥醫學科，3老年病科（河北承德 067000）

膿毒癥休克（Septic Shock）是急診科最為常見的急癥之一，早期有效的液體復蘇可以增加膿毒癥休克患者心排出量，提高氧輸送，改善組織器官灌注，但液體過負荷則可能加重組織水腫與缺氧，因此合理應用血管活性藥物成為目前研究的熱點問題。NE為指南中首選的血管活性藥物［1］，IBSEN等［2］研究發現，在充分液體復蘇基礎上，NE收縮容量血管，增加中心循環血量糾正病理性血管異常擴張所致血流異常分布，不會增加低灌注的發生率及造成全身血管阻力增加和病死率的上升。然而目前關于NE救治膿毒癥休克的大量研究集中于其劑量選擇及與其他血管活性藥物聯合應用的療效分析，對應用NE的確切時間的選擇研究目前甚少。本研究通過PICCO監測膿毒癥休克患者補液后1、2、3 h應用NS觀察MAP=65 mmHg時血流動力學、Lac清除率、NS維持量、UV/h、ICU平均住院日，28 d生存曲線及與EVLWI、GEDVI、CVP相關性分析，旨在探討膿毒癥休克患者早期NS的最佳應用時間及其機制。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院2016年8月至2017年12月急診科和重癥醫學科住院且發病時間＜24 h的膿毒癥休克患者42例，納入標準：根據2016年美國重癥醫學會（SCCM）與歐洲重癥醫學會（ESICM）聯合發布的Sepsis 3.0中膿毒癥休克診斷標準：感染+SOFA≥2，并且利用補液無法糾正的低血壓即MAP＜65 mmHg及Lac值＞2 mmol/L進行篩查。共42例，其中男23例，女19例，年齡32～77歲，平均（58.0±12.4）歲。病例包括急性彌漫性腹膜炎13例（化膿性膽管炎1例、化膿性闌尾炎2例，消化道穿孔感染4例，泌尿系感染2例，不明原因感染4例），重癥肺炎14例，皮膚軟組織10例，腸道感染4例，拔牙所致血行感染1例。隨機分為3組，各14例，進行序貫器官衰竭評分（SOFA）、急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ）。

排除標準：患者年齡＜18周歲和＞80周歲，合并心、肝、腎等臟器重大疾病，排除惡性腫瘤、精神疾病及意識障礙患者，排除妊娠及哺乳期患者，剔除拒絕進行相關血流動力學監測者。

1.2研究方法患者均經頸內或鎖骨下靜脈穿刺置人深靜脈導管監測CVP，經股動脈置人PiCCO導管（4 F，PV2014L16），將導管連接到PiCCO儀，深靜脈導管監測CVP端接溫度傳感器，采用經肺熱稀釋-脈搏輪廓法監測心排血量。經深靜脈導管注人冰鹽水（于4 s內快速推注），連續3～5次取均值，獲取容量參數并標定脈搏輪廓監測。

1.3觀察指標通過PICCO觀察患者1、2、3 h應用 NS后 MAP 為65 mmHg時的 EVLWI、GEDVI、CVP、CI、SVRI，記錄UV、NS維持量、ICU 平均住院日，計算Lac清除率、28 d生存率及與EVLWI、GEDVI、CVP相關性分析。

1.4統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行數據處理與統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料用率（%）表示，數據比較采用χ2檢驗，雙變量之間相關性用Pearson相關分析，繪制Kaplan-Meier生存曲線，log rank檢驗比較生存率的差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組基線資料比較三組性別、年齡、APACHEⅡ評分及SOFA評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2各時間點平均動脈壓為65 mmHg時的血流動力變化與0 h 組 HR、CI、GEDVI、SVRI、Lac相比，補液聯合NS治療后、CI、MAP、GEDVI、SVRI升高顯著（均P＜0.01），HR、Lac下降顯著（均P＜0.01）。與1 h組相比，2 h組患者HR、ICU平均住院日下降顯著（均P＜0.05），CVP、UV、Lac清除率升高顯著（均P＜ 0.05），GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2、3。與2 h組相比，3 h組患者HR、Lac清除率、EVLWI、GEDVI、CVP、ICU平均住院日升高顯著（均P＜0.05），UV減少顯著（P＜0.05）。CI、NS維持量、SVRI差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2、3。與1 h組相比，3 h組患者EVLWI、GEDVI、CVP顯著升高（均P＜0.05），NS維持量顯著減少（P＜0.05），HR、Lac清除率、CI、SVRI、UV、ICU平均住院時間差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2、3。

表1 三組研究對象基礎資料比較Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

表1 三組研究對象基礎資料比較Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

性別（例）組別1 h 2 h 3 h P值例數（例）14 14 14男 6 8 9女 8 6 5 0.513年齡（歲）59.5±13.9 56.6±13.5 58.1±10.2 0.815 APACHEⅡ（分）20.70±3.74 19.8±3.23 19.6±4.31 0.56 SOFA（分）9.95±1.35 11.8±1.23 10±1.34 0.69

表2 3組研究對象MAP為65 mmHg時血流動力學參數比較Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

表2 3組研究對象MAP為65 mmHg時血流動力學參數比較Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

注：與1 h組相比較，#P＜0.01；與2 h組相比較，△P＜0.01

分組1 h 2 h 3 h GEDVI（mL/kg）721.4±18.0 727.4±12.5 733.1±12.6#△EVLWI（mL/kg）9.7±0.4 10.1±0.5 12.1±1.2#△CVP（mmHg）8.3±0.6 9.7±0.7 13.8±1.7#△HR（次/min）113.9±13.8 87.4±5.5 119.1±27.1△CI［mL/（s·m2）］3.8±0.5 3.9±0.3 3.8±0.4 SVRI（kPa·s/L）1 426.3±87.7 1 416.2±77.6 1 431.1±71.3

表3 3組研究對象代謝水平及ICU平均住院日比較Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

表3 3組研究對象代謝水平及ICU平均住院日比較Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

注：與1 h組相比較，#P＜0.01；與2 h組相比較，△P＜0.01

分組1 h 2 h 3 h Lac清除率［μmol/（L·h）］0.46 1.48#0.51△NS維持量［μg/（kg·min）］0.17 0.11#0.12#UV［mL/（kg·h）］0.33±0.05 0.43±0.06#0.34±0.07△ICU平均住院日（d）6.7±1.6 4.7±0.7#7.2±1.5△

2.328 d生存曲線比較1、2、3 h組患者28 d生存率分別為50.0%、78.6%、57.1%，平均中位數生存時間分別為14.9、25.3、15.6 d，2 h與 1、3 h組患者的生存曲線不同（Log RanKP=0.025，P=0.028），1 h與3 h患者的生存曲線不同（Log RanKP=0.66）。見圖1。

圖1 3組研究對象生存曲線Fig.1 Survival curves of three groups of subjects

2.4相關性分析EVLWI、CVP、GEDVI均與生存時間呈負相關（r=-0.52，P=0.035；r=-0.35，P=0.021；r=-0.38，P=0.011）。

3 討論

膿毒癥休克患者的病死率極高，早期充分有效的液體復蘇及液體管理是膿毒癥休克治療的重要策略，也是影響患者預后的重要因素［3］。2016年國際Sepsis與膿毒癥休克處理指南及2018年中國膿毒癥液體治療急診專家共識指出［1，4］：膿毒癥休克發生時，應在早期充分液體復蘇的基礎上，利用NS素將患者平均動脈壓維持在＞65 mmHg，即維持體內重要臟器的灌注［3］。其機制主要是根據Frank-Starling機制，利用去甲上腺素激動α受體，收縮外周血管，使外周血管阻力升高，血壓升高，增加回心血量，從而提高左室每搏輸出量。本實驗結果顯示：0 h患血流動力學障礙GEDVI、CI、HR、SVRI較正常值明顯降低，Lac顯著升高，提示3組膿毒癥休克患者出現明顯的心功能異常及血流動力學障礙。3組患者補液聯合NS復蘇至MAP 為65 mmHg時與 0 h患者比較，GEDVI、CI、SVRI較0時顯著升高（P＜0.01），HR、Lac值顯著降低（P＜ 0.01），這與HAMZAOUI等［5］的研究早期應用NS素治療膿毒癥休克患者可以增加心排出量，改善血流動力學的結論一致。

膿毒癥休克本質是機體對感染性因素的反應，其中血管麻痹使血管平滑肌收縮障礙、動靜脈擴張以及心臟功能的減低是膿毒癥休克患者死亡根本原因。2016年發表的Spsis 3.0建議治療前3 h給予膿毒癥休克患者30 mL/kg的液體復蘇，但是由于毒素所導致的機體對液體反應性差、心肌抑制及血管活性藥物應用時機難以把握，早期大劑量補液可能加重要器官水腫及周圍循環淤血。GLASSFORD等［6］的研究發現，膿毒癥患者給予集束性液體療法在MAP升高1 h后MAP恢復至基線水平，并且尿量沒有增加，表明大多數膿毒癥休克患者是沒有液體反應性的，大量液體復蘇可能造成負的血流動力學效應。據WAECHTER［7］研究報道，輸液和血管活性藥物與膿毒癥休克患者病死率強烈相互關聯性，并且在液體復蘇的基礎上早期1～6 h內應用血管活性藥物患者病死率最低，過早啟用（1 h內）血管活性藥物病死率反而增高。結合本研究結果顯示，與1、3 h相比，2 h患者ICU平均住院時間顯著降低（P＜0.05），28 d生存率顯著升高（P＜0.05）。1 h與3 h組相比，患者ICU平均住院日、28 d生存率差異無統計學意義（均P＞0.05）。提示按照30 mL/kg補液2 h應用NS可以縮短ICU住院時間及提高患者28 d生存率，這與 BAI等［8］的研究結果一致。

EVLWI、CVP、GEDVI是目前常用的評價容量的指標，膿毒癥可導致毛細血管通透性增高，使肺毛細血管處于滲漏狀態，同時膿毒癥又可導致心功能抑制，使患者在液體復蘇過程中心臟負荷加重，出現高靜水壓，從而引起肺水進一步增多［9-10］。研究報道ELWI認為是最具特異性的定量指標，能更直觀、準確地反映肺水腫的嚴重程度及類型［11-12］。相關領域研究發現，ELWI是預測早期ARDS患者病死率的良好指標［13］。EVLWI是膿毒癥心肌病的獨立危險因素［14］。本研究血流動力學結果顯示：與2 h組相比，1 h組GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差異無統計學意義（均P＞0.05），其中NS維持量顯著增加（P＜0.05），Lac清除率顯著下降（P＜0.01），這可能與液體復蘇不充分的情況下，血管進一步收縮，導致及重要臟器供血進一步減少而至，這可能也是1 h組生存率降低重要原因。與3 h組相比，2 h組患者HR、Lac清除率、ELWI、GEDVI、CVP下降顯著（均P＜0.05），CI、UV/h增加顯著（均P＜0.05）。相關性分析結果顯示：ELWI、GEDVI、CVP與生存時間呈負相關性，其中ELWI相關性最強，提示補液2 h應用NS在改善血流動力學的過程中可避免容量負荷過重，這可能是降低ICU平均住院日及提高28 d生存率的根本原因，其中監測EVLWI可作為液體復蘇的指導指標。

綜上所述，膿毒癥休克早期在補液的2 h基礎上應用NS對膿毒癥休克患者的益處最大，其中可通過監測EVLWI指導液體復蘇為Septic Shock治療提供經驗。但是本實驗為小群體實驗，需要大規模的臨床流行病學調查和基礎實驗更深入分析的其具體作用機制。