Lynch綜合征子宮內膜癌的研究進展

王靜　李馨蕊　姜海英

摘要 文章就Lynch綜合征子宮內膜癌的診斷標準、遺傳分子學研究，及篩查策略及防治方面的相關文獻進行綜述，旨在探討Lynch綜合征子宮內膜癌的研究進展，為臨床診斷和治療提供依據。

關鍵詞 Lynch綜合征；子宮內膜癌；結直腸癌；MMR基因突變

Lvnch綜合征又稱遺傳性非息肉性結直腸癌綜合征（HNPCC）。屬常染色體顯性遺傳性疾病，由DNA錯配修復（MMR）基因突變引起。Lvnch綜合征根據有無腸外腫瘤分為Ⅰ型（無腸外腫瘤）和Ⅱ型（有腸外腫瘤），Ⅰ型僅表現為結直腸癌；Ⅱ型除結直腸癌外，還表現為多樣性腸外腫瘤，常見有子宮內膜癌和卵巢癌。在某些Lvnch綜合征Ⅱ型患者的家族中還有其他惡性腫瘤的發生，如輸尿管和腎盂的移行細胞癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。子宮內膜癌占女性全身惡性腫瘤的7%，其中2%～3%是Lynch綜合征相關性子宮內膜癌。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由DNA錯配修復（MMR）基因的種系突變所致，使MMR基因沉默，失去糾正DNA復制錯誤的功能，繼而出現基因組DNA微衛星序列發生長度變化，表現為微衛星不穩定性（MSI），影響正常細胞的增殖調控，產生遺傳不穩定性，造成廣泛的腫瘤易感性，從而促進腫瘤的形成。Lvnch綜合征家系中的女性成員終生患子宮內膜癌的風險60%，患結直腸癌的風險54%t3～。隨著基因檢測技術的進步，對MMR基因突變攜帶者患子宮內膜癌的風險評估也越來越準確，hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPSM2基因突變攜帶者患子宮內膜癌的風險分別為35%～40%、29%～40%、17%～44%和12%～19%。目前，關于Lynch綜合征的研究多集中在結直腸癌，而對Lvnch綜合征相關性子宮內膜癌了解甚少，故本文就Lvnch綜合征子宮內膜癌的診斷標準、遺傳分子學研究，及篩查策略及防治作一綜述。

Lynch綜合征相關性子宮內膜癌的診斷

金標準：經分子遺傳學檢測在錯配修復基因中發現致病性遺傳系突變。

臨床標準：即阿姆斯特丹Ⅰ/Ⅱ標準，家系中至少3例家族成員患有Lynch綜合征相關性腫瘤，其中1例為其他2例的一級親屬；至少1例在50歲以前確診；至少連續兩代受累；必須排除家族腺瘤性結直腸息肉??；腫瘤必須經病理檢查證實。該標準增加了Lvnch綜合征相關性腸外腫瘤，但是許多Lynch綜合征并不滿足該標準，主要原因是有些家族較小以及一些患者發病較晚，而且并不是所有的患者都能提供詳細全面的家族史情況，因此該標準在診斷Lvnch綜合征時仍有局限性。

修訂后的Bethesda指南更適合IS的初篩：發病年齡<50歲的結直腸癌患者；同時或異時患有結直腸癌或其他HNPCC綜合征相關性腫瘤的患者；發病年齡<60歲的結直腸癌患者存在高度MSI（MSI-H）相關的病理學特征，包括腫瘤淋巴細胞浸潤、Crohn樣淋巴細胞增生、黏液性癌或印戒細胞癌或髓樣癌；有≥1例一級親屬患結直腸癌和HNPCC綜合征相關性腫瘤，其中1種腫瘤發病于50歲前；≥2例1級或2級親屬患結直腸癌和HNPCC綜合征相關性腫瘤。滿足以上任意1條標準的患者即可進行HNPCC的分子遺傳學檢測。目前對于不符合標準的高?；颊咭部尚蟹肿舆z傳學檢測。

分子遺傳學研究

MMR基因突變分析：MMR基因突變以常染色體顯性方式遺傳，主要包括MSH1，MSH2，MSH6及PMS2基因突變，前兩者較常見。MMR基因突變分析診斷Lynch綜合征相關性子宮內膜癌和散發型子宮內膜癌是最可靠的檢測方法。

腫瘤DNA的MSI分析（微衛星不穩定性）：20%～25%的子宮內膜癌都會有MSI，其中75%是由表觀遺傳學上的hMLH1基因啟動子甲基化導致，屬于散發型子內膜癌。因此認為，MSI-H大部分來源于散發型子宮內膜癌，少部分來源于Lvnch綜合征相關性子宮內膜癌，可見僅通過PCR技術來分析MSI診斷Lynch綜合征相關性子宮內膜癌存在一定的假陽性和假陰性，對于Ls的子宮內膜癌不夠敏感和特異。

MMR蛋白免疫組化法檢測：采用免疫組化法檢測4種主要MMR蛋白的表達具有簡便、價廉和相對可靠的特點，能間接預測相應基因的突變，其敏感度83%，特異性89%。由于蛋白質的二聚化作用，hMLHl與hPMS2蛋白表達缺失常同時發生，hMSH2與hMSH6蛋白表達缺失同時發生，hMSH2與hMSH6表達的缺失意味著DNA-錯配修復基因突變，診斷IS的風險最高。而hMLH1與hPMS2蛋白表達缺失有兩種可能性，一種是種系突變，提示Lynch綜合征相關性子宮內膜癌；另一種是MMR甲基化引起MMR蛋白缺失的又一種途徑，啟動子區域CpG島的胞嘧啶使轉錄因子MLH1基因沉默，從而引起hMLH1與hPMS2蛋白表達的缺失，屬于散發型子宮內膜癌。因此，需要進一步檢測hMLH1基因啟動子的甲基化狀態，以除外散發型子宮內膜癌的存在，診斷LS的風險較低。

hMLH1基因啟動子甲基化狀態分析：如MLH1基因表達缺失75%啟動子甲基化，25%基因突變。故甲基化特異性PCR檢測可以進行分流，MLH1基因啟動子甲基化陽性，不是LS，歸于“散發性”，MLH1啟動子甲基化陰性，提示MLH1蛋白表達缺失是由于基因突變所致，但需要同時進行測序分析，能夠準確判斷是否為MMR基因突變所致Lynch綜合征相關性子宮內膜癌。

Lynch綜合征相關性子宮內膜癌的臨床病理體征

Vasen等通過對7個國家的125例來自Lynch綜合征家族的子宮內膜癌患者的研究發現，其平均診斷年齡48歲，散發型子宮內膜癌患者的平均發病年齡56.8歲，具有發病年齡早的特點。早10歲左右；另外還發現，60%的患者在患子宮內膜癌同時，患有第2種原發性惡性腫瘤，多數為結直腸癌。Lynch綜合征相關性結直腸癌患者10年內將有約25%的患者發生子宮內膜癌。Lynch綜合征相關性子宮內膜癌多為子宮內膜樣腺癌，以高分化、分期早者多見。Lynch綜合征相關性子宮內膜癌好發于子宮下段，但不累及子宮頸內口。但經研究顯示Lynch綜合征相關性子宮內膜癌患者與散發性子宮內膜癌患者，兩者的5年生存率基本相似（分別為89%、83%）。多位學者也發現，累及子宮下段的Lynch綜合征易發生與腫瘤分化程度不一致的深肌層浸潤和脈管癌栓。

隨訪和監測

Lynch綜合征個體，有證據支持以結腸鏡進行監測，推薦在20～25歲間開始每1～2年1次結腸鏡檢查（對于MSH6突變的，從30歲開始）；如果家族中有人診斷結腸癌，那么從最年輕的患者年齡算起再提前10年開始檢查；其他年度檢查包括內膜活檢、經陰道超聲檢查（從30～50歲開始）、尿液細胞學分析（從25～35歲開始）、病史、檢查，系統回顧、教育和遺傳咨詢（從21歲開始），對于手術切除結腸癌患者，最好行次全結腸切除；建議行預防性全子宮雙附件切除術；Schmeler等對315例Lynch綜合征相關的胚系基因突變患者進行了10年隨訪，其中61例預防性行子宮全切除術和47例預防性行雙側附件切除術患者中無子宮內膜癌、卵巢癌和原發性腹膜癌的發生；而在Lynch綜合征相關基因突變陽性而未行預防性手術的對照組中發生子宮內膜癌33%，發生卵巢癌5%。研究說明預防性行子宮全切除和雙側附件切除術是預防Lvnch綜合征患者發生婦科腫瘤的有效手段。

Lynch綜合征是由于錯配修復基因的遺傳系突變所致，確診依靠遺傳學檢測，是內膜癌的最高危因素；對于所有內膜癌患者，推薦以4種錯配修復蛋白進行免疫組化和（或）微衛星不穩定性的廣泛篩查，從而識別可能受益于遺傳學檢測Lynch綜合征的女性；在50歲前診斷內膜癌女性中Lynch綜合征風險高達10%，因此對這些女性無論有無家族史或腫瘤檢測結果，都建議行遺傳咨詢和監測。