老年慢性射血分數降低心力衰竭患者應用螺內酯的合理劑量

肖 童 劉 媛 郭 燕 曹保江 陳靜芳

(河南省胸科醫院內分泌老年病科，河南 鄭州 450008)

我國已進入老齡化社會，老年人常合并多種疾病，其中由心血管疾病逐漸發展為心力衰竭(心衰)患者比例較大。基礎研究證實腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活在心衰發生和發展過程中起重要作用，因此阻斷這一過程在心衰的預防及治療中尤為重要〔1〕。醛固酮受體拮抗劑螺內酯在改善心衰愈后的價值逐漸得到認可，然而針對老年心衰患者這一特殊人群，應用多大劑量的螺內酯比較合適，國內外研究尚不多見，本研究探討老年心衰患者應用螺內酯的合理劑量。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取河南省胸科醫院2015年6月至2016年6月門診及住院的60歲及以上老年慢性射血分數降低心衰患者188例。采用隨機數字表法分為治療組和對照組各94例。治療期間，治療組有2例急性心衰發作，2例出現肝功能明顯異常，2例腎功能明顯異常，2例高血鉀，1例失訪；對照組有3例急性心衰發作，1例出現肝功能明顯異常，2例腎功能明顯異常，2例高血鉀，2例失訪，最終治療組85例，對照組84例。納入標準：①參照中國心力衰竭診斷和治療指南2014相關診斷標準〔2〕，紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；②左心室射血分數(LVEF)<45%，左室舒張末期內徑(LVEDD)>55 mm；③腎小球濾過率(GFR)>60 ml·min-1·1.73 m-2。排除標準：①急性心衰；②急性冠脈綜合征；③肝功能不全(轉氨酶大于正常上限3倍或總膽紅素大于正常上限1倍)；④GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；⑤血鉀>5.0 mmol/L；⑥惡性腫瘤或風濕免疫病者。納入患者均簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準。兩組性別、年齡、體重指數(BMI)等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 治療組口服螺內酯(批號H31021273)20 mg/d；對照組口服螺內酯40 mg/d。除口服螺內酯外兩組患者均給予常規治療，包括：血管緊張素受體拮抗劑〔ARB，厄貝沙坦(安博維)〕、β受體阻滯劑(比索洛爾，康忻)、地高辛(0.125 mg，1次/d)、利尿劑(呋塞米)等藥物，兩組均持續治療12個月。治療期間每月監測肝腎功能及血鉀值，若當日符合排除標準，則于3 d后復查，再次滿足排除標準則剔出本次研究；若出現低鉀血癥則給予補鉀治療。

1.3觀察指標 應用超聲心動圖測定治療前后LVEF；檢測治療前后血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平；檢測治療期間不良反應發生率(低鉀血癥、乳房脹痛及結節)。

1.4質量控制 ①所有入組患者于納入3 d內由兩名醫師行心臟彩超檢查(1人檢查，1人復核)，治療期截止3 d內由相同檢查者復測心臟彩超；②患者納入當天或第2天晨起采集空腹靜脈血測NT-proBNP，治療期結束當天或第2天采集空腹靜脈血復測NT-proBNP。所有標本測定按說明書嚴格操作。

1.5統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行獨立樣本t檢驗、χ2檢驗和Fisher確切概率法。

2 結 果

2.1兩組治療前后LVEF、NT-proBNP水平比較 治療后，兩組LVEF和NT-proBNP均較治療前明顯改善(t治療組=4.032，7.034，P治療組=0.000、0.000；t對照組=12.193、9.844，P對照組=0.000、0.000)；對照組改善程度有好于治療組的趨勢，但差異無統計學意義(t=1.685,1.865,P=0.094,0.064)。見表2。

2.2安全性比較 治療組低鉀血癥發生率〔36例(42.4%)〕顯著高于對照組〔7例(8.3%)，χ2=25.75,P=0.000〕，兩組乳房脹痛及結節發生率〔2例(2.4%)、3例(3.6%)〕差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組治療前后LVEF和NT-proBNP水平比較

與治療前比較：1)P<0.05

3 討 論

心衰為各種心臟病的嚴重和終末階段，發病率高，治療難度大，通常需要多種藥物干預，有時也需要非藥物的器械治療。目前慢性心衰的藥物治療策略已從以往的強心、利尿、擴血管轉變為神經內分泌抑制治療。由于慢性射血分數降低心衰患者醛固酮分泌水平顯著升高，導致左心室肥厚同時促使心肌纖維化從而加重心衰〔3〕，同時因為“醛固酮逃逸”現象的存在，單純應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或ARB類藥物，無法最終降低醛固酮水平，所以直接作用于醛固酮受體這一靶點的ARA類藥物就成了必然選擇。研究已證實，ARA類藥物(螺內酯、依普利酮)能使心衰患者顯著獲益〔4～6〕，本研究結果與之一致。而且，隨著螺內酯劑量的增加，心衰改善程度有更好的趨勢，但兩組差異無統計學意義，可能和樣本數量較少，隨訪時間較短相關。

對于螺內酯使用合理劑量的問題，尚未見國內有高質量大樣本研究，因此我國目前的心衰診治指南根據國際研究數據〔7〕推薦20 mg/d的目標劑量。但慢性心衰治療中往往需要應用有排鉀作用的泮利尿劑呋塞米，應用呋塞米容易造成低鉀血癥，誘發嚴重的心律失常，增加患者病死率〔8,9〕，所以需要額外口服補鉀藥物(氯化鉀、枸櫞酸鉀等)，在增加患者經濟負擔的同時，該類藥物有明顯的胃腸道刺激作用，老年患者服藥依從性明顯降低。螺內酯本身具有保鉀作用，聯合用藥時，若劑量合適，既可發揮其降低醛固酮水平，抗心室重構的作用，又可平衡呋塞米的排鉀作用，提高治療依從性，減少低鉀血癥風險。本研究顯示，口服40 mg/d螺內酯能降低患者病死率，改善患者愈后。另一方面，由于老年患者GFR受年齡因素制約整體偏低，而已有研究發現，GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2是患者發生高鉀血癥的獨立危險因素〔10〕，因此，若再進一步增加螺內酯劑量(>40 mg/d)，則可能更增加高鉀血癥，抵消其降低醛固酮水平，反而不利于患者愈后。本研究證實口服螺內酯40 mg/d未顯著增加腎功能異常和高鉀血癥的發生率，此劑量安全有效。此外，螺內酯有雌激素樣作用，長期大劑量服用易引起乳腺增生，導致乳房脹痛及結節，雖然不是嚴重的副作用，但同樣降低患者服藥依從性，易導致治療中斷，影響患者愈后。

綜上，對于老年慢性射血分數降低的心衰患者，若無明顯腎功能異常，建議常規給予螺內酯40 mg/d口服，可簡化治療方案，減少低鉀血癥的發生，提高患者服藥的耐受性和依從性，且安全性良好，能進一步改善愈后。