老年慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者應(yīng)用螺內(nèi)酯的合理劑量

肖 童 劉 媛 郭 燕 曹保江 陳靜芳

(河南省胸科醫(yī)院內(nèi)分泌老年病科，河南 鄭州 450008)

我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人常合并多種疾病，其中由心血管疾病逐漸發(fā)展為心力衰竭(心衰)患者比例較大。基礎(chǔ)研究證實(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活在心衰發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，因此阻斷這一過(guò)程在心衰的預(yù)防及治療中尤為重要〔1〕。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯在改善心衰愈后的價(jià)值逐漸得到認(rèn)可，然而針對(duì)老年心衰患者這一特殊人群，應(yīng)用多大劑量的螺內(nèi)酯比較合適，國(guó)內(nèi)外研究尚不多見，本研究探討老年心衰患者應(yīng)用螺內(nèi)酯的合理劑量。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取河南省胸科醫(yī)院2015年6月至2016年6月門診及住院的60歲及以上老年慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者188例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各94例。治療期間，治療組有2例急性心衰發(fā)作，2例出現(xiàn)肝功能明顯異常，2例腎功能明顯異常，2例高血鉀，1例失訪；對(duì)照組有3例急性心衰發(fā)作，1例出現(xiàn)肝功能明顯異常，2例腎功能明顯異常，2例高血鉀，2例失訪，最終治療組85例，對(duì)照組84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；②左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)>55 mm；③腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)>60 ml·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心衰；②急性冠脈綜合征；③肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍或總膽紅素大于正常上限1倍)；④GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；⑤血鉀>5.0 mmol/L；⑥惡性腫瘤或風(fēng)濕免疫病者。納入患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 治療組口服螺內(nèi)酯(批號(hào)H31021273)20 mg/d；對(duì)照組口服螺內(nèi)酯40 mg/d。除口服螺內(nèi)酯外兩組患者均給予常規(guī)治療，包括：血管緊張素受體拮抗劑〔ARB，厄貝沙坦(安博維)〕、β受體阻滯劑(比索洛爾，康忻)、地高辛(0.125 mg，1次/d)、利尿劑(呋塞米)等藥物，兩組均持續(xù)治療12個(gè)月。治療期間每月監(jiān)測(cè)肝腎功能及血鉀值，若當(dāng)日符合排除標(biāo)準(zhǔn)，則于3 d后復(fù)查，再次滿足排除標(biāo)準(zhǔn)則剔出本次研究；若出現(xiàn)低鉀血癥則給予補(bǔ)鉀治療。

1.3觀察指標(biāo) 應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)定治療前后LVEF；檢測(cè)治療前后血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平；檢測(cè)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率(低鉀血癥、乳房脹痛及結(jié)節(jié))。

1.4質(zhì)量控制 ①所有入組患者于納入3 d內(nèi)由兩名醫(yī)師行心臟彩超檢查(1人檢查，1人復(fù)核)，治療期截止3 d內(nèi)由相同檢查者復(fù)測(cè)心臟彩超；②患者納入當(dāng)天或第2天晨起采集空腹靜脈血測(cè)NT-proBNP，治療期結(jié)束當(dāng)天或第2天采集空腹靜脈血復(fù)測(cè)NT-proBNP。所有標(biāo)本測(cè)定按說(shuō)明書嚴(yán)格操作。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后LVEF、NT-proBNP水平比較 治療后，兩組LVEF和NT-proBNP均較治療前明顯改善(t治療組=4.032，7.034，P治療組=0.000、0.000；t對(duì)照組=12.193、9.844，P對(duì)照組=0.000、0.000)；對(duì)照組改善程度有好于治療組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.685,1.865,P=0.094,0.064)。見表2。

2.2安全性比較 治療組低鉀血癥發(fā)生率〔36例(42.4%)〕顯著高于對(duì)照組〔7例(8.3%)，χ2=25.75,P=0.000〕，兩組乳房脹痛及結(jié)節(jié)發(fā)生率〔2例(2.4%)、3例(3.6%)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組治療前后LVEF和NT-proBNP水平比較

與治療前比較：1)P<0.05

3 討 論

心衰為各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，治療難度大，通常需要多種藥物干預(yù)，有時(shí)也需要非藥物的器械治療。目前慢性心衰的藥物治療策略已從以往的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制治療。由于慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者醛固酮分泌水平顯著升高，導(dǎo)致左心室肥厚同時(shí)促使心肌纖維化從而加重心衰〔3〕，同時(shí)因?yàn)椤叭┕掏右荨爆F(xiàn)象的存在，單純應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或ARB類藥物，無(wú)法最終降低醛固酮水平，所以直接作用于醛固酮受體這一靶點(diǎn)的ARA類藥物就成了必然選擇。研究已證實(shí)，ARA類藥物(螺內(nèi)酯、依普利酮)能使心衰患者顯著獲益〔4～6〕，本研究結(jié)果與之一致。而且，隨著螺內(nèi)酯劑量的增加，心衰改善程度有更好的趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和樣本數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短相關(guān)。

對(duì)于螺內(nèi)酯使用合理劑量的問(wèn)題，尚未見國(guó)內(nèi)有高質(zhì)量大樣本研究，因此我國(guó)目前的心衰診治指南根據(jù)國(guó)際研究數(shù)據(jù)〔7〕推薦20 mg/d的目標(biāo)劑量。但慢性心衰治療中往往需要應(yīng)用有排鉀作用的泮利尿劑呋塞米，應(yīng)用呋塞米容易造成低鉀血癥，誘發(fā)嚴(yán)重的心律失常，增加患者病死率〔8,9〕，所以需要額外口服補(bǔ)鉀藥物(氯化鉀、枸櫞酸鉀等)，在增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，該類藥物有明顯的胃腸道刺激作用，老年患者服藥依從性明顯降低。螺內(nèi)酯本身具有保鉀作用，聯(lián)合用藥時(shí)，若劑量合適，既可發(fā)揮其降低醛固酮水平，抗心室重構(gòu)的作用，又可平衡呋塞米的排鉀作用，提高治療依從性，減少低鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，口服40 mg/d螺內(nèi)酯能降低患者病死率，改善患者愈后。另一方面，由于老年患者GFR受年齡因素制約整體偏低，而已有研究發(fā)現(xiàn)，GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2是患者發(fā)生高鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10〕，因此，若再進(jìn)一步增加螺內(nèi)酯劑量(>40 mg/d)，則可能更增加高鉀血癥，抵消其降低醛固酮水平，反而不利于患者愈后。本研究證實(shí)口服螺內(nèi)酯40 mg/d未顯著增加腎功能異常和高鉀血癥的發(fā)生率，此劑量安全有效。此外，螺內(nèi)酯有雌激素樣作用，長(zhǎng)期大劑量服用易引起乳腺增生，導(dǎo)致乳房脹痛及結(jié)節(jié)，雖然不是嚴(yán)重的副作用，但同樣降低患者服藥依從性，易導(dǎo)致治療中斷，影響患者愈后。

綜上，對(duì)于老年慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，若無(wú)明顯腎功能異常，建議常規(guī)給予螺內(nèi)酯40 mg/d口服，可簡(jiǎn)化治療方案，減少低鉀血癥的發(fā)生，提高患者服藥的耐受性和依從性，且安全性良好，能進(jìn)一步改善愈后。