體外循環心臟瓣膜置換術老年患者血漿谷氨酸和γ-氨基丁酸水平與術后認知障礙的關系

何慶標 黃 威 王育明 詹長春

(武警廣東省總隊醫院麻醉科，廣東 廣州 510507)

隨著體外循環(CPB)技術、外科手術技術的日益提高，患者術后死亡率及嚴重神經系統并發癥的發生率已明顯下降，但術后認知功能障礙(POCD)在老年心臟術后患者中尤為常見，依然是心臟術后的主要并發癥之一〔1〕。近年來，關于POCD的發病機制研究甚多，曾有過相當多的學說，比如基因突變學說、淀粉樣蛋白學說、膽堿能學說及炎癥學說等，目前尚無明確定論〔2〕。Xie等〔3〕提出POCD發生可能與中樞氨基酸系統遞質濃度變化有關。腦內氨基酸神經遞質，尤其血漿谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)是海馬內與學習及記憶能力相關的重要遞質，參與記憶、學習及多種急性或慢性腦損傷的發生、發展等多方面〔4〕。本研究擬探討CPB下心臟瓣膜置換術老年患者血漿Glu、GABA水平的變化與POCD發生的關系。

1 對象與方法

1.1一般資料 本研究已獲得武警廣東省總隊醫院倫理委員會的批準，所有患者及家屬簽署了知情同意書。2016年7月至2016年11月武警廣東省總隊醫院心胸外科擇期CPB下心臟瓣膜置換術老年患者60例，男35例，女25例，其中二尖瓣膜置換術30例，主動脈瓣膜置換22例，三尖瓣膜修補術8例。年齡65～80歲，體重指數為18～28 kg/m2；美國麻醉師協會(ASA)分級Ⅱ或Ⅲ級。無近期麻醉手術史，無藥物過敏史，無肝腎功能異常，無糖尿病、高血壓、心肌梗死病史，無精神病及腦出血、腦外傷、腦梗死等神經系統病史。術前簡易精神狀態檢查(MMSE)基礎評分高于相應的文化程度最低評分(小學≥20分，中學≥22分；大學≥24分)；同意參加認知功能的常規測試。均選擇靜吸復合麻醉，淺低溫CPB，使用滾動泵+膜肺氧合，穩態管理血氣，常規術式，術野滲血采用洗血裝置處理后回輸。術后根據MMSE評分分為正常組(N組)、認知功能障礙組(POCD組)。兩組年齡、受教育年限、ASA分級、CPB時間、手術時間、出血量、清醒時間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 標本采集及處理麻醉前于右側頸內靜脈球部進行穿刺置管用于采集血樣，分別于麻醉誘導前(T0)、手術結束時(T1)、術后24 h(T2)、48 h(T3)和72 h(T4)時采集血樣2 ml，利用肝素抗凝及離心15 min后開始分離血漿，取分離的血漿1 ml加入50%磺基水楊酸100 μl，混勻以后4℃離心20 min，取上清液經0.122 μm微孔進行濾膜過濾，以去除蛋白質，然后將過濾液置于-80℃冰箱保存。采用反相高效液相色譜熒光方法檢測血漿Glu和GABA濃度。

1.3認知功能評定 采用MMSE評估所有患者的認知功能，評定時間為術前1 d、術后1、2、3 d。MMSE法是通過詢問患者一系列的問題，包含地點和時間的定向力、計算能力、注意力、短期回顧力、即刻語言回憶力及復制圖形能力等系列內容來評定患者的認知能力，滿分為30分。相較于術前，術后評分減少>1s，就診斷為POCD。為了盡可能減少誤差，MMSE測試統一由心理科一名醫師完成。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0統計學軟件進行t檢驗、方差分析和線性相關分析。

2 結 果

2.1兩組MMSE評分比較 術后3 d期間，22例發生POCD(37%)。與術前1 d比較，N組術后MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)，POCD組術后1 d、2 d MMSE評分明顯降低(P<0.01)；與N組比較，POCD組術后1 d、2 d MMSE評分明顯降低(P<0.01)，見表2。

2.2兩組Glu、GABA濃度比較 與T0比較，T1～T3各時點N組血漿Glu、GABA濃度稍有升高(P>0.05)，POCD組血漿Glu、GABA濃度顯著升高(P<0.01)，T4時恢復至基礎水平(P>0.05)。與N組比較，POCD組T1～T3時血漿Glu、GABA濃度顯著升高(P<0.01)，見表3。

2.3相關性 POCD組血漿Glu和GABA濃度與MMSE評分均呈顯著負相關(r=-0.97、-0.87，P均<0.01)。

表2 兩組術前1 d、術后1、2、3 d MMSE評分的比較分)

與術前1 d比較：1)P<0.01；與N組比較：2)P<0.01

表3 兩組各時點Glu、GABA濃度的比較

與T0比較：1)P<0.05；與N組比較：2)P<0.05

3 討 論

腦脊液直接和腦組織液相通，能夠直接、準確地反映腦組織氨基酸水平，但是蛛網膜下腔的穿刺為有創性操作而且易引起嚴重的并發癥，因此不適宜常規使用。頸內靜脈球部的血液沒有顱外靜脈血參與混合，其血液標本也能夠準確地反映腦組織情況，常用為腦組織研究指標的化學檢驗標本〔5〕。因此，本研究經頸內靜脈球部采集血標本反映腦組織的氨基酸水平的方法是可行的。POCD好發于65歲以上老年人，為麻醉手術后常見中樞神經系統的一種并發癥，多發生于手術后數天以至數周，主要癥狀表現為焦慮、精神錯亂、記憶受損和人格的改變。POCD在CPB下心臟直視術老年患者中尤為常見，據報道其發生率可高達33%～60%，原因可能與術中腦氧代謝失衡、細胞損傷、炎癥反應有關〔6〕。本研究表明POCD多發生在術后1～2 d，且持續時間甚短，對于大多數患者來說是可逆的，提示這種損傷為一過性的功能障礙，然而也有文章報道，術后3個月仍有10.9%患者存在POCD，甚至有一部分可以發展成為阿爾茨海默病〔7，8〕。

海馬屬大腦邊緣系統一部分，與學習記憶功能有密切聯系。它不僅作為一個神經結構參與記憶過程，其電活動及神經元生化代謝等參與其中，是記憶形成的重要部位。Glu 和GABA 作為哺乳動物中樞神經系統最具有代表性、重要的一對興奮性與抑制性神經遞質，也分布于大腦海馬記憶力形成的通路上，參與記憶的形成。有研究顯示，學習和記憶功能與長時程突觸增強作用(LTP)密切相關，主要依賴于興奮性遞質的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體〔9〕。Glu 和NMDA 受體結合，可致Ca2+通道或Na+通道開放，突觸后膜內離子濃度升高，形成興奮性突觸后電位，導致LTP產生。然而當腦損傷、缺血、缺氧、手術應激反應等時，可引起腦組織過量分泌Glu，腦內Glu大量聚集于突觸，引起突觸后膜的必需氨基酸(EAA)受體(主要是NMDA)激活，導致胞外Na+、Cl-大量內流，造成細胞急性滲透性腫脹變性和死亡及Ca2+大量內流等一系列病理反應，造成神經元損傷及細胞死亡，即Glu的興奮性毒性作用，導致學習記憶功能降低。由于GABA不能通過血腦屏障，腦內GABA只能由Glu經谷氨酸脫羧酶脫羧而來，在腦缺血早期，GABA腦內釋放量也升高。GABA和受體結合后，引起突觸后膜電位超極化、Cl-內流減少、細胞代謝和氧消耗降低等機制，從而使突觸后神經元處在保護性抑制狀態，同時通過突觸前抑制的作用，減少Glu的釋放，達到保護神經的作用〔10〕。可見血漿Glu和GABA早期反應性增高也可從一個側面反映腦損傷的嚴重程度。倪旭青等〔11〕研究表明，腦內氨基酸遞質含量與腦損傷程度及病理生理過程密切相關，含量愈高損傷愈重，預后也就愈差。而POCD就是腦損傷的一種外在表現，因此，血漿Glu和GABA濃度增高可能是導致POCD發生的一個重要原因。

本研究結果提示血漿Glu、GABA濃度升高可能參與了POCD發生的病理生理過程，可作為POCD檢測的一個新指標，所以臨床可以借助于檢測血漿Glu和GABA水平評估POCD發生的狀況。