血漿pNF-H濃度對老年患者術后譫妄預測診斷價值

劉大為 陳 堃 吳 帥

(重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶 402160)

老年患者腹部手術術后譫妄(POD)發生率為17%～50%〔1〕，往往與術后不良結局相關。神經遞質水平異常、應激導致的大腦缺血缺氧低灌注及炎癥、毒素損傷腦細胞代謝均可能是譫妄發生的病理生理機制〔2，3〕。神經纖維絲蛋白(NFs)在軸突分布最為密集，其可分為輕、中、重(NF-L，NF-M，NF-H)三種亞型，磷酸化神經纖維絲蛋白(pNF-H)是重型NFs的磷酸化亞型，pNF-H在正常神經元中表達較少，但在神經元損傷或神經軸索退行性變時釋放到腦脊液〔4〕，其蛋白大小可通過血腦屏障進入外周血液循環〔5〕，并且pNF-H比其他幾種亞型在外周血循環中更加不容易被蛋白水解酶降解〔6〕，因此可將pNFs作為血液或腦脊液中的特殊標志物來診斷或檢測神經系統功能障礙，有文獻顯示，馬缺血缺氧性腦病〔7〕，狗脊髓損傷〔8〕，糖尿病外周神經損傷的患者〔9〕及化療引起認知功能障礙的患者〔10〕血漿中pNF-H升高，但pNF-H與POD的關系尚不明確，其是否可作為POD診斷的生物標志物尚不清楚，本研究擬觀察老年患者血循環中pNF-H含量與POD之間的潛在關系，明確圍術期pNF-H血液濃度是否有助于POD的預測、診斷。

1 對象與方法

1.1研究對象 本研究采用單臂隊列研究設計方案，試驗設計及實施得到本院倫理委員會批準，均知情同意。選取重慶醫科大學附屬永川醫院2016年2月至2017年2月，65～85歲，美國麻醉醫師協會(ASA) Ⅰ～Ⅲ級，擇期行全身麻醉下腹腔鏡結直腸癌根治術患者100例，術前準備不應用鎮靜劑，因其可能對譫妄評分產生干擾，排除簡易精神狀態量表(MMSE)低于正常值(文盲<17分，小學<20分，中學及以上<24分)，輕度或嚴重的認知功能缺陷的患者，阿爾茨海默病、帕金森綜合征、肌萎縮性脊髓側索硬化，腦梗死、近半年接受神經外科或脊髓手術的患者，嗜酒、維生素缺乏、腎功能衰竭，具有外周神經損傷的糖尿病患者及其他可能合并有外周及中樞神經損傷的患者。其中30例發生POD，非譫妄者70例。兩組年齡、性別構成比、體重指數(BMI)、ASA分級、術前并發癥、麻醉時間、手術時間、總住院日等差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況的比較

1.2麻醉誘導與維持 患者入室后常規給予心率(HR)、心電圖(ECG)、脈氧飽和度(SPO2)、有創血壓(IBP)有創動脈穿刺IBP監測，腦電雙頻指數(BIS)麻醉深度監測。面罩吸氧下靜脈給予咪達唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg進行誘導。采用全憑靜脈麻醉，持續泵注丙泊酚、瑞芬太尼維持麻醉深度BIS 40～60分，每隔0.5～1 h追加羅庫溴銨10～20 mg維持肌松，術中維持血流動力學穩定。術后帶管送麻醉后恢復室(PACU)，滿足拔管指征后拔出氣管導管。術后采用病人自控鎮痛(PCIA)自控鎮痛，配方：舒芬太尼50～100 μg，曲馬多200～300 mg，昂丹司瓊4 mg，以生理鹽水稀釋至100 ml。

1.3分組及觀察指標 患者術后拔管時、術后24 h、72 h，分別進行意識模糊評估量表(CAM-ICU)評分，記錄患者圍術期相應指標，包括患者年齡、性別、BMI、術前并發癥、手術時間、總住院日。主要指標包括麻醉誘導前血漿pNF-H濃度、術后拔管時、術后24、72 h血漿pNF-H濃度，每次進行CAM-ICU評分后即抽取靜脈血。CAM-ICU評分包括4方面，急性發病或癥狀反復波動，注意力不足，思維無序，意識水平改變，患者出現前兩項并合并后兩項中的任意一項即可診斷為譫妄〔11〕。

儀器與試劑：血液樣本應用酶聯免疫吸附試驗檢驗(ELISA；pNF-H；BioVendor Research and Diagnostic Product；海德爾堡；德國)〔9〕。

1.4統計學分析 采用SPSS21.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、Wilcoxon秩和檢驗、方差分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評估和對比血pNF-H對POD發生的預測或診斷價值。

2 結 果

2.1圍術期血漿pNF-H濃度 POD組與非譫妄組患者麻醉前血漿pNF-H濃度差異無統計學意義(P>0.05)，而拔管時、術后24、72 h血漿pNF-H濃度POD組高于非譫妄組(P<0.05，P<0.01)。POD組患者術后拔管時、術后24 h、72 h血漿pNF-H濃度均高于麻醉前，差異有統計學意義(P<0.05)。非譫妄組患者術后拔管時、術后24 h血漿pNF-H濃度較術前有所升高，但差異無統計學意義(P>0.05)，而術后72 h血漿pNF-H濃度較術前有所升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組圍術期血漿pNF-H濃度的比較

與術前比較:1)P<0.01；與拔管時比較:2)P<0.01；與術后24 h比較:3)P<0.01

2.2圍術期血漿pNF-H濃度診斷或預測POD的ROC曲線分析結果 血漿pNF-H濃度在拔管時、術后24 h、72 h對診斷或預測POD的AUC分別為〔0.626(95%CI0.494～0.758),P<0.05〕，〔0.801(95%CI0.696～0.907),P<0.05〕，〔0.728(95%CI0.609～0.847),P<0.05〕，見圖1。

圖1 圍術期血漿pNF-H診斷或預測POD的ROC曲線

根據最佳臨界值為約登指數(約登指數=靈敏度+特異度-1)最大值時所對應的指標濃度計算，拔管時血pNF-H最佳臨界值為98.4 pg/ml，敏感性為0.533，特異性為0.757，術后24 h血pNF-H最佳臨界值，138.75 pg/ml，敏感性為0.533，特異性為0.757，術后72 h血pNF-H最佳臨界值為108.8 pg/ml，敏感性為0.567，特異性為0.871。

3 討 論

本研究發現POD與血漿pNF-H濃度密切相關，可用于輔助診斷POD。血漿pNF-H研究顯示脊髓損傷〔12〕、多發性硬化〔13〕、熱性驚厥〔14〕、缺血缺氧性腦病〔8〕、急性腦出血〔15〕等中樞及外周神經損傷均會引起血漿pNF-H濃度升高。本研究顯示血漿pNF-H對POD的診斷同樣具有較好的敏感性和特異性，提示術后聯合血漿pNF-H濃度可提高POD的診斷準確率，降低誤診率，因此其可作為POD診斷或預測的生物標志物。

本研究說明POD患者存在神經系統功能損害。手術打擊、低血壓、輕度缺血缺氧等圍術期應激可引起一定的中樞神經系統損害，但尚未達到致病程度，未出現臨床表現。此部分結果與Kato等〔16〕研究結果不同，其研究顯示接受頸椎病手術的患者，未發生神經損傷時，術后血漿pNF-H濃度較術前無統計學差異，其與本研究結果產生差異的原因可能是因為本研究選用老年患者，對手術打擊、缺血缺氧等應激耐受能力較差。本研究中術后24 h是血漿pNF-H濃度高峰，術后72 h血漿pNF-H濃度有所下降但依然維持較高水平，此結果與馬腦脊髓炎模型中血漿pNF-H濃度變化相吻合〔17〕，血漿pNF-H釋放具有雙相性，術后24 h時血漿pNF-H濃度升高由急性損傷引起，而72 h發生神經退行性改變仍會釋放pNF-H，這也與臨床上POD多發生在術后3 d以內相吻合。

其他也有一些相關研究應用S-100蛋白及神經特異性烯醇(NSE)作為老年患者術后神經系統功能損害的生物標志物，這些蛋白雖然在神經損害時出現升高，但其他原因引起的血腦屏障通透性增加也會引起外周血循環中蛋白含量升高，在評價POD時特異性較差〔18〕。往往會延長患者術后住院日〔1〕，而本研究發現POD并未延長患者術后總住院日，可能原因是結直腸癌根治術患者術后總體留院觀察時間比較長。

本研究具有一定的局限性，未關注譫妄患者的長期預后，針對POD患者的長期預后還需要進一步調查研究，同時血漿pNF-H濃度是否與術后長期不良預后相關，例如術后認知功能障礙(POCD)等中樞神經系統疾病，還需更多的臨床及基礎研究來明確。