中藥治療帕金森病伴抑郁的療效和安全性

黑賞艷 許玉珉 陳 倢 秦劭晨 梁偉雄

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510403)

帕金森病是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中40%～50%的患者并發(fā)抑郁，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量〔1〕。目前臨床上多采用普拉克索、阿米替林治療帕金森病伴抑郁，但長期服用可導(dǎo)致多數(shù)患者藥物耐受或難以忍受的運動及情緒障礙〔2,3〕。中藥在帕金森病伴抑郁的療效方面有其獨特的優(yōu)勢，并且目前對此已經(jīng)開展大量臨床研究，但各研究樣本量有限，質(zhì)量不一，仍然缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這給臨床決策帶來困難。本文收集中藥治療帕金森病伴抑郁的隨機對照試驗(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供更可靠的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究類型 所有公開發(fā)表的中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT。

1.2研究對象 納入患者的年齡、性別不限，符合帕金森病伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3干預(yù)措施及對照措施 對照組采用西藥，試驗組單用或聯(lián)合應(yīng)用中藥，療程、劑量不限。

1.4結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②漢密頓抑郁量表(HAMD)評分；③統(tǒng)一帕金森病評定量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)評分治療前后的變化；④藥物總不良事件發(fā)生率和單個常見不良事件的發(fā)生率，如睡眠障礙、口干、胃腸道反應(yīng)等。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCT，包括病例報道、經(jīng)驗總結(jié)、綜述、摘要等相關(guān)文獻(xiàn)；(2)原始文獻(xiàn)試驗樣本基本信息不全；(3)不符合帕金森病伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)結(jié)局指標(biāo)未指出或不明確。

1.6文獻(xiàn)檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrane圖書館臨床試驗和專業(yè)資料庫，檢索時限為建庫起至2016年5月。手工檢索相關(guān)會議論文集。中文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞：“中藥”、“中醫(yī)”、“帕金森病伴抑郁”、“隨機對照試驗”，英文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞：“Chinese medicine”、“Parkinson′s disease depression”、“Randomized control trials”等。

1.7資料提取 由兩名評價員獨立納入和提取資料。提取資料項目包括文題、第一作者、發(fā)表時間、隨機分配病例數(shù)、人口學(xué)特征(平均年齡、性別、病程等)、干預(yù)和對照措施的種類、劑量和療程、療效評價指標(biāo)等。由兩名評價員獨立對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價。

1.8文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版》推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入的RCT的質(zhì)量，包括隨機序列產(chǎn)生的方法、分配隱藏方案、盲法、失訪/退出情況。 同時，采用改良的Jadad記分法進(jìn)行評分。意見不一致時通過討論解決或由第三方協(xié)助解決。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.2軟件。分類資料以相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)統(tǒng)計量。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)統(tǒng)計量。若同質(zhì)性好(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若同質(zhì)性不好(P≤0.1，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。采用倒漏斗圖分析評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入研究流程 檢索各數(shù)據(jù)庫，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)145篇(CNKI 85篇，萬方數(shù)據(jù)庫29篇，維普數(shù)據(jù)庫31篇)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表(91篇)、非RCT(25篇)、研究方向不符合(14篇)等文獻(xiàn)130篇，最終納入15篇，共1 043例帕金森病伴抑郁患者〔4～18〕。

2.2納入研究的基本特征 見表1。本研究納入的研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，多數(shù)未詳細(xì)給出隨機分配方法、盲法等信息，Jadad評分普遍小于5分。

表1 納入研究的基本特征

T：觀察組，C：對照組，-：研究未提及；結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效；②HAMD評分；③UPDRSⅡ評分；④藥物不良事件發(fā)生情況

2.3系統(tǒng)評價結(jié)果

2.3.1療效評價 共10篇文獻(xiàn)〔4,6～10,14,15,17,18〕報道了總有效率，中藥治療帕金森病伴抑郁的總有效率高于對照組〔RR=1.18，95%CI(1.09～1.28)，P<0.001〕，見圖1。

有13篇文獻(xiàn)〔4,6～17〕評價了HAMD評分，在改善帕金森病患者抑郁癥狀方面，中藥組較對照組有明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-3.99，95%CI(-5.65～-2.33)，P<0.001〕，見圖2。

圖1 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者療效的Meta分析

圖2 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者HAMD評分的Meta分析

有8篇文獻(xiàn)〔4,8,12～16,18〕評價了UPDRS Ⅱ評分。Meta分析結(jié)果表明：在改善UPDRSⅡ評分方面，中藥組較對照組有明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=-2.73，95%CI(-5.02～-0.45)，P<0.05〕，見圖3。

圖3 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者UPDRSⅡ評分的Meta分析

2.3.2安全性評價 首先對總的不良事件(ADE)進(jìn)行Meta分析〔4～6，8～11，13，15，17，18〕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組較對照組ADE發(fā)生率更低〔RR=0.50，95%CI(0.28～0.87)，P<0.001〕(見圖4)，接著又分別對常見的不良事件進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在睡眠障礙〔6，8，9，13，14〕及口干〔6，8，9，13，14〕等方面，中藥組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.31，95%CI(0.17～0.57)，P<0.001；RR=0.34，95%CI(0.19～0.62)，P<0.001〕，而在胃腸道反應(yīng)〔4～6，8，9，11，13～15〕方面，二者則無明顯差異〔RR=0.86，95%CI(0.57～1.30)，P>0.05〕，見圖5。

2.3.3發(fā)表偏倚及敏感性分析 評價療效的文獻(xiàn)繪制的漏斗圖形態(tài)基本對稱，表明潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險較低(見圖6)；HAMD及ADE評分漏斗圖形態(tài)不對稱，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險較高。按照《Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊》的推薦標(biāo)準(zhǔn)，UPDRSⅡ、不良事件各亞組分析的納入文獻(xiàn)少于10篇，無法采用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。

進(jìn)行敏感性分析時，分別剔除權(quán)重最大的研究和權(quán)重最小的研究后進(jìn)行Meta分析，各項指標(biāo)的統(tǒng)計結(jié)果方向均不變，表明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖4 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者ADE發(fā)生率的Meta分析

圖5 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者常見不良事件發(fā)生率的亞組Meta分析

圖6 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

帕金森病患者中40%～50%會出現(xiàn)抑郁，表現(xiàn)為興趣減退、失眠障礙、自信缺乏、情緒不穩(wěn)和自殺傾向等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭及社會的負(fù)擔(dān)。帕金森病伴抑郁屬于中醫(yī)“顫證”、“郁證”范疇，臨床證候以虛實夾雜為主，虛損多見于肝腎虧虛，實邪多以瘀痰為主。其病機是肝腎陰虛，腎水不足，水不涵木，虛風(fēng)內(nèi)動；肝風(fēng)挾痰，瘀阻清竅，發(fā)為“顫證”；日久肝失疏泄，氣機不暢出現(xiàn)“郁證”〔19〕。中醫(yī)治療帕金森病伴抑郁多以疏肝解郁，活血化瘀，祛痰開竅，補益肝腎，滋陰養(yǎng)血，熄風(fēng)化痰之法。臨床常用逍遙散、柴胡疏肝散、丹梔逍遙散、四物湯、杞菊地黃丸、醒腦靜注射液、補腎活血顆粒等，均取得了良好療效。

本課題收集公開發(fā)表的研究中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT，客觀評價其研究質(zhì)量，并對其進(jìn)行Meta分析，客觀評估中藥對帕金森病伴抑郁的療效及安全性。結(jié)果表明：(1)中藥在總有效率，HAMD評分，UPDRSⅡ評分方面優(yōu)于對照組藥物；(2)安全性方面，中藥組同對照組相比，可降低ADE發(fā)生率及睡眠障礙、口干等發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果有利于臨床藥物的選擇，但由于納入的15個RCT中，所用中藥的配方不同，隨訪時間28～270 d不等，因此本次系統(tǒng)評價所得結(jié)論的論證強度受到削弱，仍需進(jìn)一步開展大量的RCT對本研究的結(jié)果加以驗證。

本次研究仍存在以下不足：①納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評分偏低，存在隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法等信息不完整的缺點，難以控制混雜因素及偏倚風(fēng)險；②部分納入的研究存在研究對象基本信息不全，無法準(zhǔn)確獲取入組對象的人口學(xué)特征、病情程度、伴隨疾病等重要基線信息，影響了研究結(jié)果的客觀評價；③多數(shù)研究中的對照組提及采用常規(guī)治療方案，但并無進(jìn)一步的詳細(xì)描述，從而影響合并數(shù)據(jù)后結(jié)果的穩(wěn)定及可靠性。