布南色林工業化生產的研究

孟文娟，魏 娜，何 雷，秦 萍，王珍珍

(江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇 連云港 222000)

布南色林是由日本住友制藥株式會社研發的精神類藥物，于2008年4月在日本上市，化學名為2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶。本品是5-HT2受體和D2受體的拮抗劑，選擇性高，副作用小，臨床主要用于非典型性精神病[1]。

在制備布南色林的工藝中需要經歷一個重要的中間體(即中間體4)，化學名稱：4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮。在報道的布南色林制備工藝中，均含有中間體4。因此中間體4成為布南色林制備工藝中的核心中間體，但是制備中間體4的方法存在很大缺陷。

文獻[2-3]提出以對氟苯甲酰乙腈為起始原料，與環辛酮在多聚磷酸(PPA)中反應得到中間體4，此工藝的優點是步驟少，但所用的PPA粘度大，后處理繁瑣，產生大量廢水，并且收率只有18%左右；文獻[4]在此基礎上進行了優化，以對氟苯甲酸甲酯為原料，經過三步反應得到中間體4，改進后收率從18%提升至53.4%，但是缺點仍是使用了PPA，后處理繁瑣且成本高；本研究參考文獻[5]，以4-氟苯乙酮為原料，與碳酸二甲酯在鈉氫作用下得到中間體2，參考文獻[6]提供的方法將酯基氨解，得到中間體3，之后與環辛酮反應得到中間體4，從而形成了一條新穎的合成路線，此路線原料廉價易得，產品收率高，同時避免了使用PPA，在化工生產方面十分有利，再與三氟甲磺酸酐形成活性酯(中間體5)，與N-乙基哌嗪反應得到布南色林。布南色林合成路線見圖1。

圖1 布南色林合成路線

1 儀器與試劑

Bruker AV400核磁共振儀對產物進行1H NMR表征，TMS為內標；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質譜儀，熔點測定儀RYT-3(天津天大天發科技有限公司)，安捷倫1260液相色譜儀。

4-氟苯基乙酮購于連云港恒運醫藥科技有限公司，純度大于98.5%，其他試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 中間體2的制備

在1m3的反應釜中加入無水四氫呋喃(500L)、碳酸二乙酯(48.0kg，406.3mol)和含量60%的NaH(18.0kg，466.1mol)，加熱至70℃，加入4-氟苯乙酮(54.1kg，391.6mol)，保溫反應6h，將反應液溫度降至10±5℃，控制溫度不超過30℃，加入2N鹽酸(250L)，攪拌0.5h，用乙酸乙酯(200L×3)提取，合并有機相，用飽和食鹽水(500L)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉(50kg)干燥6h，過濾，濾液在40℃溫度下減壓濃縮干，得到中間體2黃色油狀物78.3kg(372.5mol)，收率95.1%。

2.2 中間體3的制備

在1m3的反應釜中加入中間體2(78kg，371.1mol)、氨水(450L)和乙醇(200L)，將反應物加熱至45℃，保溫48h，將溫度降至25℃，過濾，濾餅用水200L洗滌后，45℃溫度下鼓風干燥6h，收集固體用乙醇(100L)在加熱回流條件下全部溶解，濾液過濾，自然冷去至室溫攪拌5h后，固液分離，固體在40℃下鼓風干燥8h，得到中間體3白色固體62.4kg(344.8mol)，收率92.9%。

2.3 中間體4的制備

在2 m3的反應附中加入甲苯(1000L)、中間體3(62kg，342.2mol)、環辛酮(50kg，396.2mol)和對甲苯磺酸(136kg，789.8mol)，在攪拌的情況下加熱至回流，反應16h后冷卻，減壓濃縮除去甲苯，加入二氯甲烷(500L)和水(500L)，室溫攪拌1h后靜置分層，除去水相，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(200L×2)洗滌，用水(200L×2)洗滌，無水硫酸鈉(20kg)干燥，過濾，濾液濃縮干加入異丙醇重(200L)結晶，得到中間體4白色固體72.6kg(267.6mol)，收率78.2%。

2.4 中間體5的制備

在1m3的反應釜中加入二氯甲烷(300L)，中間體4(72kg，265.4mol)，三乙胺(40kg)，溫度降至0-5℃并控制內溫不超過5℃，滴加三氟甲磺酸酐(91.3kg，608.3mol)與二氯甲烷(300L)組成的溶液，反應12h后加入水(200L)稀釋，分液，有機相用水(300L×3)洗滌，用無水硫酸鈉(40kg)干燥，過濾濃縮濾液至干，殘留物用乙醇(200L)重結晶得到中間體5白色固體106.2kg(238.8mol)，收率99.2%。

2.5 布南色林的制備

在500L的反應釜中加入中間體5(106kg，262.8mol)，N-乙基哌嗪(200L)，加熱至85±5℃，保溫反應4h，冷卻至室溫，加入水200L和乙酸乙酯(200L)稀釋，分去水層，有機相用水洗滌至pH<9，用鹽酸調節pH值為3，加入水(200L)提取，取水層，用飽和碳酸鈉溶液調節pH值8～9，用乙酸乙酯(200L×3)提取，合并有機層，無水硫酸鈉(50kg)干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用乙醇(100L)重結晶，得到布南色林白色固體73.7kg(200.5mol)；收率76.3%；mp 123.4～124.3 ℃；Ms(m/e)：368.3[M+H]+；HPLC：99.07%；1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.22～7.24(m,2H),7.10(t,J=8.8 Hz,2H),6.30(s,1H),3.54(t,J=4.9 Hz,4H),2.91(t,J=6.1 Hz,2H),2.56～2.61(m,6H),2.48(q,J=7.2 Hz,2H),1.78～1.81(m,2H),1.39～1.47(m,6H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。

3 結語

以4-氟苯乙酮為起始原料，經取代、環合、酯化等操作得到布南色林。該工藝具有原料易得、操作簡單、反應溫度低和安全環保等優點。