注射劑藥品說明書輔料信息標注情況調查與分析

王慶娥

（徐州醫科大學附屬醫院藥學部，江蘇 徐州 221000）

注射劑具有“作用迅速、劑量易控、療效確切”等優點，被臨床廣泛應用，但是靜脈輸液是高風險的給藥方式，可能引起不良反應。國家藥品不良反應監測年度報告（2016年）顯示，按藥品給藥途徑統計，藥品不良反應/事件報告最多的為靜脈注射，達59.7%[1]。注射劑除主藥外，根據配制需要會添加藥用輔料，以增加有效性、安全性與穩定性。通常認為藥用輔料是無活性的，不存在安全隱患。事實上，有些藥用輔料本身具有藥理活性，與藥物聯用亦可能發生理化變化或相互作用，影響療效或產生不良反應[2]。如何規避由藥物輔料帶來的用藥風險，合理使用注射劑日益引起人們的重視。本文匯總分析了我院常用的注射劑藥品說明書中輔料標注情況，旨在為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“注射劑”、“藥用輔料”、“不良反應”為關鍵詞，在中國知網檢索近十年相關文獻。依據《藥品說明書和標簽管理規定》、2015年版《中國藥典》等資料，查閱我院靜配中心常用的、用藥途徑為靜脈注射和滴注的注射劑藥品說明書，將藥品說明書中相關內容輸入EXCEL表，進行分析。

2 結果

2.1 此次調查注射劑藥品說明書229份，按藥品類別分為中藥注射劑25份，占10.9%，化學注射劑204份，占89.1%；說明書中輔料成分有標注161份，占70.3%，其中中藥注射劑12份，標注率為48.0%，化學注射劑149份，標注率為73.0%；標注與輔料相關的安全合理用藥信息57份，占24.9%。見表1。

按產地不同分為進口注射劑18份，占7.9%，國產注射劑211份，占92.1%；進口注射劑說明書輔料成分有標注占83.4%，16.6%明確標注輔料為“無”；國產注射劑輔料成分有標注占69.2%，6.1%明確標注輔料為“無”。見表2。

在有標注輔料的161份說明書中，3份標注輔料等級，5份標注輔料用量；共用輔料品種數為53種，其中2015版《中國藥典》收載的品種有25個，占47.2%。

2.2 同一成分的注射液因規格或生產廠家不同，說明書中標注的輔料亦有所不同。見表3。

2.3 常用輔料在不同的注射劑說明書標注情況匯總。見表4。

2.4 標注輔料的注射劑藥品說明書有24.9%標示了與輔料相關的不良反應、注意事項、禁忌癥、藥物相互作用等。見表5。注：依據藥品批準文號分為“H”為化學注射劑，“Z”為中藥注射劑

表1 不同類別注射劑藥品說明書中輔料標注情況

表2 不同產地注射劑藥品說明書中輔料標注情況

表3 相同成分不同規格或企業的注射劑說明書中輔料標注情況

表4 常用輔料在不同的注射劑說明書中標注情況匯總

表5 注射劑說明書中標注與輔料相關的用藥注意事項

3 討論

3.1 注射劑輔料總體標注情況與臨床合理用藥

藥品說明書是醫師開具醫囑、藥師指導患者安全合理用藥的法定依據，不僅為臨床安全合理用藥提供參考，也可為分析藥物的不良反應提供依據[3]。原國家食品藥品監督管理局（CFDA）于2006年頒布的《藥品說明書和標簽管理規定》第十一條指出，注射劑應當列出所用的全部輔料名稱。由本次調查的229份注射劑說明書情況看，標注輔料成分的占70.3%，明確標注“無”輔料成分的占7.4%，可見輔料成分標注率與《藥品說明書和標簽管理規定》要求存在差距。中藥注射劑本身成分復雜，制備過程中往往需要添加各種輔料以改善有效成分的溶解度、穩定性等，且中藥注射劑作為C級高警示管理藥品，臨床應用過程中應嚴格按照說明書的指導用藥，而此次調查顯示近一半的中藥注射劑說明書中未標注輔料信息。由表2可知，進口注射劑說明書輔料成分標注率為83.4%，國產注射劑為69.2%，可見進口注射劑說明書中輔料標注情況相對規范。究其原因，筆者認為我國部分藥品生產企業一方面缺乏全面系統的藥用輔料研究資料[4]，一方面對輔料引起的安全隱患重視不夠，從而導致說明書中輔料的成分、不良反應、注意事項等信息標注不全，不足以指導臨床安全合理用藥。

3.2 注射劑輔料具體標注情況與臨床合理用藥

3.2.1 輔料的質量標準《中國藥典》指出：制劑生產使用的藥用輔料，應符合現行國務院藥品監督管理部門關于藥用輔料管理的有關規定，以及藥典四部藥用輔料的有關要求[5]。2015年版《中國藥典》收載了270種藥用輔料，較2010年版《中國藥典》收載品種大幅增加，且更加系列化、多規格化，并加強了藥用輔料安全性控制及標準適用性研究的要求[3]。本次調查的229種注射劑藥品說明書中，執行標準為2015年版《中國藥典》的有48種，僅占20.9%；藥品說明書共標注輔料53種，被2015年版《中國藥典》收載的有25種，占47.2%。目前，國內部分藥用輔料采用相關的行業標準和企業標準，但沒有藥典標準[6]，導致輔料標準不同、質量良莠不齊、使用級別、范圍不明確等而存在安全用藥隱患。2015版《中國藥典》四部收錄了大豆油、丙二醇、聚山梨酯-80、甘油等注射用級別的輔料，此次調查的注射劑說明書中僅有3份標示了輔料的等級。注射用輔料作為注射劑的重要組分，它的無菌、細胞內毒素是否符合注射劑要求是保證注射劑質量的重要環節[7]。

3.2.2 輔料用量標示情況 在已標注輔料成份的藥品說明書中，僅有5份標示了輔料的用量。有報道顯示[8]，同成分同規格的注射劑輔料的用量，與該藥物是否產生不良反應有關，如不同廠家生產的同一規格的注射用胸腺法新，因輔料甘露醇的用量不同而出現多例不良反應，表現為注射部位出現紅腫、疼痛等。

3.2.3 輔料成份標注情況調查發現，有3份注射劑說明書的輔料成分項中雖有標注，但信息不全，如紫彬醇注射液（海南中化聯合制藥），在輔料成分項標注為聚氧乙基蓖麻油，而在“注意事項”中才提到本品含無水乙醇，臨床應用時需詳細閱讀說明書。另外，相同成分不同廠家或規格的注射劑輔料應用情況亦有不同，如艾司洛爾注射液（齊魯制藥）規格2 mL的含有95%乙醇、丙二醇，10 mL的則不含。使用頭孢類藥物期間不宜飲酒已成為醫患間的共識，與含醇輔料制劑合并用藥易導致雙硫侖樣不良反應[9]卻容易被人們忽視。因此，臨床在使用此類同種不同規的藥品時應注意不良反應的發生。表3列出了相同成分不同規格或企業的注射劑說明書中輔料標注情況供臨床用藥參考。

3.3 輔料本身引起不良反應與臨床安全合理用藥

調查得知，注射劑說明書中標注與輔料相關的安全合理用藥信息的有57份，其中有32份（56.1%）提示為“對任一輔料成分過敏禁用”。理論上講，藥用輔料是無活性的，但有研究表明，注射劑產生不良反應的原因與輔料的添加情況密切相關。藥用輔料常引起的安全隱患表現在注射用輔料潛在的過敏性、刺激性、溶血性和基因毒性[7]。表4列出幾種常用輔料在不同注射劑說明書中標注情況匯總。

3.3.1 吐溫-80吐溫-80是非離子型表面活性劑，作為難溶性藥物的增溶劑或乳化劑,在注射劑中廣泛應用，可提高注射劑的澄明度和穩定性，特別是對中藥注射劑。近年來，文獻報道中多有提及吐溫-80可引起不良反應，包括急性過敏反應、外周神經毒性、抑制P-糖蛋白活性、肝毒性等[10]。有研究指出中藥注射劑的不良反應與所含吐溫-80關系密切。吐溫-80的生產原料（油酸）純度不夠，使有強烈致敏性的脫色劑（過氧化氫）殘留，可增加類過敏反應發生率[11]。本調查結果發現，含吐溫-80的中藥注射劑說明書中指出用藥開始30分鐘內應加強用藥監護，滴注過程宜緩不宜快。如多西他賽注射液（含吐溫-80），臨床使用時宜將一日總劑量分為小、大劑量，先滴注小劑量進行觀察，若無異常反應再給予大劑量，避免藥物過敏。

3.3.2 丙二醇丙二醇為溶劑，可引起滲透壓升高、乳酸酸中毒、中樞神經系統抑制、溶血、局部靜脈炎、心臟毒性反應、接觸性皮炎等不良反應[12]。李偉平指出溶血性反應是葛根素最嚴重的不良反應[13]，葛根素注射液中含有助溶劑丙二醇，它的存在加重了溶血性反應，建議臨床使用時盡可能選擇較低濃度，并注意避免與含丙二醇為輔料的藥物聯用[14]。

3.3.3 苯甲醇苯甲醇作為溶劑、抑菌劑、局部止痛劑應用，可引起臀肌攣縮癥。本次調查的注射劑說明書中，有7份標有輔料苯甲醇，在說明書“注意事項”中均提示：禁止用于兒童肌肉注射。另外，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉說明書提示：苯甲醇與致命的早產兒“喘息綜合征”有關。苯甲醇產生毒性的最低量未知，建議兒童用藥時若聯用含有苯甲醇為輔料的藥物，應從各方面考慮苯甲醇的加合日代謝量。

3.3.4 乙醇乙醇為溶劑，肌注或皮下注射刺激性強，濃度在11 %以上時可引起急劇溶血[15]。氫化可的松注射液中含輔料乙醇，建議臨床使用時嚴格按照說明書要求，加25倍的生理鹽水或5 %葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜滴。乙醇對中樞神經系統亦有影響，如紫彬醇注射液60 mg含無水乙醇，說明書中指出該注射劑中含高劑量的乙醇，短時間輸注可能是引起中樞神經系統毒性的最主要原因。建議臨床輸注此類注射劑時，應注意滴注速度。另外含輔料乙醇的注射劑與含“甲巰四氮唑側鏈”結構的藥物如頭孢哌酮、甲硝唑等聯用，可引起雙硫侖樣反應。

3.3.5 其他亞硫酸鹽（抗氧化劑）主要毒副作用是嚴重的過敏反應[11]；聚氧乙基代蓖麻油（增溶劑）靜脈給藥易引起嚴重的過敏反應及周圍神經病變[16]。建議臨床使用含該輔料的藥物時，宜按說明書中交代的用法用量配制，以防不良反應的發生。

3.4 含輔料注射劑與藥物間配伍對臨床安全合理用藥的影響

有些藥物含有輔料磷酸、磷酸二氫鹽、碳酸、碳酸氫鹽等為PH調節劑，如頭孢他啶中含有碳酸鈉，單唾液酸四己糖神經節苷脂中含磷酸鹽；有些藥物本身為磷酸鹽如復合磷酸氫鉀、克林霉素磷酸酯等，與含Ca2+的注射劑配伍可生成不溶性的白色沉淀。如復合輔酶中含輔料葡萄糖酸鈣，林格氏液、復方氯化鈉、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液等含Ca2+；這些藥物在臨床聯合應用中，不僅需要注意不能在同一組輸液里配伍使用，而且在兩組藥物輸液序貫滴注時應避免直接接觸，宜用合適的液體沖管或間隔一段時間使用。另外，輔料依地酸二鈉為金屬離子螯合劑，起抗氧化作用。含該輔料的注射劑使用時應盡量避免與含金屬離子的藥物配伍，以免影響藥效。有的注射劑中含有輔料精氨酸，有報道[17]鹽酸精氨酸與多烯磷酸酯膽堿有配伍禁忌。

3.5 輔料與某些病患的安全合理用藥

山梨醇作為等滲調節劑，本身具有生理活性。奧拉西坦、阿加曲班、長春西汀等注射劑中均含有山梨醇。高血糖可激活細胞內的多元醇通路，引起山梨醇的畜積，造成細胞水腫，神經細胞內環境紊亂，代謝平衡破壞及神經傳導速度減慢，最終導致糖尿病周圍神經病變[18]。對果糖不耐受或1，6二磷酸果糖酶缺乏的糖尿病患者應避免使用長春西?。櫶梗?。

4 結論

綜上所述，輔料的添加一方面為藥物的穩定性、有效性保駕護航，另一方面輔料潛在的安全隱患及對合理用藥的影響不可小覷。本次調查的注射劑僅涉及給藥途徑為靜脈注射和滴注的藥品，具有一定的局限性。調查發現，注射劑說明書中與輔料相關的信息標注情況不足以指導臨床安全合理用藥，建議藥品生產企業應重視并完善注射劑藥品說明書中的輔料信息，國家相關部門應加大監管力度；醫生應仔細閱讀藥品說明書，關注注射劑療效的同時不能忽略由輔料導致的不良反應；藥師需熟悉藥品說明書，審核醫囑時要充分考慮輔料對配伍的影響，必要時在輸液標簽中增加提示，如頭孢哌酮舒巴坦提示“不與含酒精制劑聯用”，痰熱清提示“序貫滴注需沖管”，吉西他濱（含輔料甘露醇）提示“為防結晶析出配制好的溶液不得冷藏”等；護士要了解藥物配伍禁忌，按提示操作并加強患者用藥過程的巡視?？傊⑸鋭┰谂R床應用過程中，醫、藥、護應攜手加強用藥監護，盡量規避由輔料引起的用藥風險。