枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效及安全性評價

王曉楠

（丹東市婦女兒童醫(yī)院藥劑科，遼寧 丹東 118000）

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是一種常見危重癥，AOP可在出生后1 d發(fā)生，但通常見于2～7 d的嬰兒，發(fā)病率與胎齡和體質(zhì)量成負(fù)相關(guān)。約25%的早產(chǎn)兒體質(zhì)量＜2500g，在出生后10 d內(nèi)至少發(fā)生1次呼吸暫停，而極低體質(zhì)量早產(chǎn)（＜1000 g）的發(fā)病率高達(dá)90%。原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用新生兒學(xué)》（第4版）[1]：呼吸暫停時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/分或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下，并排除引起繼發(fā)性呼吸暫停的多種病因，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)肺部疾病、血紅蛋白＜100 g/L、代謝紊亂（低血糖、低血鈣、低血鈉等）、體溫異常及嚴(yán)重感染等。呼吸暫停病情危急，反復(fù)、長時間發(fā)作可導(dǎo)致低氧血癥，致缺氧性腦損傷、顱內(nèi)出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡，需緊急處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2015年10月至2016年11月我院新生兒科診斷為原發(fā)性呼吸暫停的患兒140例，根據(jù)家屬意愿（經(jīng)濟條件）選擇用藥方案，分為治療組70例和對照組70例。治療組中男38例，女32例；出生體質(zhì)量（1.85±0.65）kg；胎齡（30.3±2.1）周；呼吸暫停發(fā)生時間（2.33±1.59）d。對照組中，男36例，女34例；出生體質(zhì)量（1.88±0.66）kg；胎齡（30.3±3.2）周；呼吸暫停發(fā)生時間（2.26±1.53）d。兩組患兒一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法：兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括暖箱保暖、監(jiān)測體溫、體質(zhì)量、心電監(jiān)護(hù)及維持電解質(zhì)平衡等，首次發(fā)生呼吸暫停給予托背、刺激足底等物理治療。在此基礎(chǔ)上治療組給予枸櫞酸咖啡因注射液（倍優(yōu)諾，規(guī)格為每支1 mL：20 mg，意大利凱西制藥公司），對照組給予氨茶堿注射液治療。①咖啡因組：首劑給予負(fù)荷劑量枸櫞酸咖啡因20 mg/kg[相當(dāng)于咖啡因堿10 mg/kg]，靜脈緩慢輸注30 min，24 h后維持劑量5 mg/（kg·d），緩慢靜脈輸注30 min，如在維持階段應(yīng)答不充分的患者，可增加維持劑量至10 mg/（kg·d）。②氨茶堿組：氨茶堿負(fù)荷量為5 mg/（kg·次），以后2 mg/（kg·次），每12 h一次，靜脈緩慢輸注20 min。給藥時間：呼吸暫停消失后5～7 d停用。胎齡小的早產(chǎn)兒也可持續(xù)用藥到胎齡34周未發(fā)生呼吸暫停后5～7 d停用，治療期間如呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作在原有用藥基礎(chǔ)上給予機械通氣治療。

1.3 療效判斷：用藥24 h后呼吸暫停消失為顯效，用藥24 h后呼吸暫停發(fā)作次數(shù)減少（＜3次/天）為有效，用藥24 h后呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作為無效（≥3次/天）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS（17.0版）軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），均數(shù)比較用t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，計數(shù)資料組間比較行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療組應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液，對照組應(yīng)用氨茶堿靜脈輸注。觀察兩組療效及不良反應(yīng)。見表1和表2。

表1 兩組患兒臨床療效比較（%）

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生主要與早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟和呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育不完善有關(guān)[2]。原發(fā)性呼吸暫停的神經(jīng)性機制尚不完全清楚，但隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟，原發(fā)性呼吸暫停可以消失，所以應(yīng)該認(rèn)為原發(fā)性呼吸暫停是一種發(fā)育障礙，而不應(yīng)該是一種疾病狀態(tài)。

目前治療原發(fā)性呼吸暫停最基礎(chǔ)的藥物是甲基黃嘌呤類，雖然臨床上尚有使用納洛酮，但仍屬于經(jīng)驗用藥，缺乏循證醫(yī)學(xué)支持。氨茶堿和咖啡因同屬甲基黃嘌呤類藥物，是非選擇性腺苷受體拮抗劑，通過刺激呼吸中樞，提高分鐘通氣量和機體對二氧化碳的敏感性以及神經(jīng)呼吸驅(qū)動力，增強膈肌收縮力。但氨茶堿治療安全范圍窄，治療濃度和中毒濃度較為接近，需嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度。與氨茶堿相比，咖啡因半衰期長、生物利用度高，更易滲透入腦脊液[3]，且血漿濃度波動小，沒有劑量依賴性。咖啡因減少呼吸暫停的同時，減少了對腦部的損傷，同時本品有利尿作用，可以減少肺部滲出，降低肺部阻力，改善了肺功能和氣體交換，提高了肺順應(yīng)性[4]。咖啡因可以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[5]。咖啡因還能通過改善氧合來降低病死率、BPD及其他并發(fā)癥的發(fā)生率[6]。

綜上所述，在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停時，枸櫞酸咖啡因注射液較氨茶堿注射液療效更佳，可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且用藥方便（維持量只需每日給藥一次）。治療劑量安全范圍大，基本不需要監(jiān)測血藥濃度，未發(fā)現(xiàn)任何遠(yuǎn)期后遺癥，是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的首選藥物，值得臨床廣泛推廣和應(yīng)用。