孕中期骨鈣素水平與妊娠期糖尿病的關系研究

牛曉虎 馮佩*

昆山市婦幼保健所，江蘇 昆山 215300

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) 是指妊娠期間首次發生的糖代謝異常，一般多發生于妊娠期24～28周，與婦女在妊娠期間攝食量增加及胎盤激素對胰島素的中和作用有關[1]。我國GDM的發病率為1%～5%，近年有明顯增高的趨勢。GDM患者糖代謝多數于產后恢復正常，但將來患2型糖尿病的概率增加[2]。GDM是特殊的糖尿病患者，血糖控制水平不僅關系孕婦自身的健康問題，而且直接關系到胎兒的患病率和病死率。骨鈣素是骨轉換和骨形成的重要標志物[3]。骨鈣素根據其羧化程度可分為羧化完全的骨鈣素和羧化不完全的骨鈣素，羧化完全的骨鈣素可以通過誘導脂聯素在脂肪細胞的表達提高胰島素的敏感性，羧化不完全的骨鈣素是指含有未羧化谷氨酸殘基的骨鈣素，可以促進胰島β細胞增殖與胰島素分泌來維持血糖穩態[4]。本研究采用1∶1匹配的病例對照研究，根據孕婦孕24～28周左右的75 g葡萄糖糖耐量試驗的結果，選擇妊娠期糖尿病患者和血糖正常的對照組，分析血清骨鈣素水平對妊娠期糖尿病的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

妊娠糖尿病的診斷采用《婦產科學》第八版(謝幸，荀文麗主編)[2]75 g 葡萄糖耐量試驗標準：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分別為5.1 mmol/L、10 mmol/L、8.5 mmol/L。任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為妊娠期糖尿病，共搜集研究對象89例。按照年齡(±2歲)、孕周(±2歲)進行1∶1匹配后，選擇89例血糖正常的孕婦作為本研究的對照組。滿足以下任意一條的調查對象均被排除：①懷孕前有糖尿病；②初次產檢時血糖偏高；③高血壓(包括妊娠期高血壓)；④甲狀腺疾病；⑤雙胎妊娠；⑥肝病；⑦腎病；⑧服用影響血糖、骨質代謝藥物的；⑨年齡≥35周歲；⑩孕早期空腹血糖≥5.1 mmol/L。

1.2 研究方法

①收集研究對象孕24～28周75 g葡萄糖耐量試驗時的年齡、孕周、體重、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、鈣劑服用量、奶制品飲用量、戶外活動時間信息，抽取血液標本進行血清骨鈣素的檢測。由于血清中的骨鈣素具有多樣性，約1/3為完整骨鈣素(即全段骨鈣素)，1/3 為骨鈣素N端中分子(N-MID)片段，1/3為氨基酸短肽，全段骨鈣素自身穩定性較差，標本存放溫度和時間會影響實驗結果，血清骨鈣素N-MID片段，靈敏度高，穩定性強，能很好地反映骨轉換的變化[5]，因此本研究通過電化學發光法測量血清骨鈣素N-MID片段，單位為ng/mL。同時用超聲骨密度儀(以色列Myriad公司生產的sunlight Omnisense 7000TM型)測定其左側橈骨遠端SOS值，單位表達為m/s,每個研究對象測量3次，取其平均值。②回顧性的收集研究對象孕早期身高、體重、糖化血紅蛋白等基礎資料。

1.3 數據錄入

采用雙錄入并核查的方式進行。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 GDM組和血糖正常組的比較

本次研究共納入研究對象178例，GDM組和血糖正常組分別89例。GDM組的骨鈣素水平、年齡、孕早期BMI、DBP均大于血糖正常組(P<0.05)，而兩組在孕周、孕早期糖化血紅蛋白、SBP、目前增重、鈣劑服用量、奶制品飲用量、戶外活動時間、SOS值等方面的差異沒有統計學意義(P均大于0.05)。見表1。

表1 GDM組和血糖正常組的比較Table 1 Comparisons between GDM group and control group

注：BMI，body mass index，體質量指數。

2.2 不同骨鈣素水平GDM發生率的比較

按照骨鈣素水平的四分位由低到高劃分為4個等級，分析不同水平下GDM的發生率，結果發現，骨鈣素水平第4分位的研究對象均發生了GDM，且進一步的趨勢檢驗表明，隨著骨鈣素水平的升高，GDM的發生風險逐步提高，趨勢性檢驗P值為0.000。見表2。

表2 不同骨鈣素水平GDM發生率的比較Table 2 Comparison of GDM incidence rate at different osteocalcin levels

2.3 骨鈣素水平對GDM影響的多重線性回歸

為進一步分析骨鈣素水平對GDM的影響，筆者擬合了多重線性回歸模型，將單因素分析有意義的年齡、孕早期BMI、舒張壓納入了模型，分析結果發現，骨鈣素水平每增加一個單位，GDM的發生風險增加0.29倍，OR值和95%CI值分別為1.29和1.12～1.48，P值為0.000。見表3。

表3 骨鈣素水平對GDM影響的多重線性回歸Table 3 Multiple regression analysis on the association between osteocalcin and GDM

3 討論

本次研究發現GDM組骨鈣素水平高于血糖正常組，進一步按照骨鈣素水平的四分位由低到高劃分為4個等級，分析不同水平下GDM的發生率，卡方趨勢檢驗表明，隨著骨鈣素水平的升高，GDM的發生風險逐步提高，多重線性回歸分析也表明骨鈣素每提升一個單位，GDM的發生風險增加0.29倍。Srichomkwun[7]等研究發現骨鈣素與胰島素分泌和胰島素抵抗相關。2010年Winhofer[4]、2014年Tabatabaei[8]和李丹[9]的研究均發現，妊娠期糖尿病人群骨鈣素水平均高于正常妊娠人群，與本研究結果一致。Ioannis等[10]研究發現在GDM發生之前，GDM組11～14周的骨鈣素水平高于血糖正常組，并且發現孕早期的骨鈣素水平能較好的預測GDM的發生，這也提醒我們可以去尋找骨鈣素水平與妊娠期糖尿病的因果關聯。

3.1 骨鈣素水平與妊娠期糖尿病關系的機制探討

多項動物及細胞學實驗已證實骨鈣素具有促進胰島β細胞增殖、增加胰島素的表達和分泌、增強胰島素敏感性、增強脂聯素表達及調節脂肪含量等作用[11-12]。2007年Lee[11]等研究顯示成骨細胞可通過骨鈣素來調節體內的物質代謝。他們研究發現骨鈣素基因敲除小鼠其表現為胰島素分泌降低，β細胞增殖減少，胰島素敏感性下降、血清脂聯素水平降低、表達減少，能量消耗減少。2008年Ferron等[12]的實驗證實，重組骨鈣素可以改善小鼠的葡萄糖耐受性、增加胰島素分泌、降低體重、降低血清甘油三酯水平。孕婦的GDM，可以看做是2型糖尿病的早期階段，其骨鈣素水平增高，是為了應對更高的胰島素需求，這被認為是早期增加胰島素分泌的代償機制，但受限于胰島β細胞的缺乏，胰島素不能有效地分泌，因此表現出骨鈣素水平的升高，血糖升高。Saucedo[13]等在孕30周、產后6周分別檢測了骨鈣素水平，結果發現在孕期骨鈣素水平與妊娠期糖尿病無關聯，但產后發生糖尿病的人群其骨鈣素水平較血糖正常的人群低，這也提醒我們骨鈣素與妊娠期糖尿病和骨鈣素和糖尿病關聯的機制或許存在差異，需要更多的基礎研究去證實。

3.2 孕婦骨密度水平與妊娠期糖尿病的關系

有證據表明骨鈣素水平的升高伴隨著骨吸收標志物的升高[14-15]，這會促進GDM發生，并進一步誘發骨質丟失。本次研究發現，GDM組的骨密度是(4007.89±125.36) m/s，血糖正常組的(4020.03±142.5) m/s，可能由于GDM組孕婦的的血糖受損程度較2型糖尿病輕，因此僅表現出GDM組骨密度SOS值比對照組稍低，但兩組間的差異沒有統計學意義。

3.3 下一步研究方向

由于維生素D水平與胰島素抵抗負相關[16]，維生素D水平的不足與缺乏會導致孕婦骨代謝的改變[17]，從而影響骨鈣素水平，而本研究由于條件限制沒有測量維生素D的水平，可能會對結果有一定的影響，因此需要進一步的驗證。