男性T2DM患者胰島素抵抗與骨量關系初探

祖義志 朱丹平 孫麗莎 張曉冉 楊矯 陳星如 陳秋*

1.重慶市中醫院，重慶 400021 2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072 3.成都中醫大銀海眼科醫院，四川 成都 610084

糖尿病(diabetes mellitus,DM)和骨質疏松(osteoporosis,OP)均是常見病、多發病，在慢性流行性疾病中分別占據著第三和第七位，已成突出的公共衛生問題。而且DM可影響骨代謝，導致骨質疏松，高達50%～60%的DM患者合并OP[1]。目前多認為與胰島素缺乏、胰島素樣生長因子系統紊亂、高血糖狀態、糖尿病慢性并發癥、脂代謝及激素水平異常等機制有關。1型糖尿病患者骨密度(BMD)下降已成共識，但2型糖尿病(T2DM)對骨代謝的影響尚無定論[2-4]。胰島素抵抗(IR)不僅是T2DM區別于1型糖尿病的重要發病機制之一[5]，更是T2DM出現各種并發癥的“動力”源泉[6]。故猜測IR是解釋T2DM患者BMD爭議的一個突破口，然現有IR與BMD相關性的研究亦尚未形成統一結論[7-10]，給臨床造成巨大困擾。

隨著對骨生物力學認識的不斷清晰，臨床工作者逐漸認識到OP的理論與臨床常用的aBMD指標的不一致是造成漏診、誤診的重要原因[11-12]。美國國立衛生研究院2001年即定義OP為骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病[13]。故脆性骨折與骨強度下降直接相關，以骨強度為指標的研究方法亦逐漸走入臨床[14]。根據“功能決定形態”理論，楊定焯等[15-16]進行了體重標準化骨礦含量[cBMC=骨礦含量(g)/體重(kg)]的相關研究，認為其更符合OP的理論，可作為骨強度的替代指標。既往尚未見通過cBMC探索男性DM患者IR與骨量關系的研究，故本研究嘗試從這方面著手，為T2DM合并OP的病因學研究提供新的參考方向。

1 材料和方法

1.1 病例來源

2016年3月至2016年9月在成都中醫藥大學附屬醫院內分泌科住院治療，采用1999年WHO糖尿病診斷標準[17]確診為T2DM的男性患者260例(含少數民族31例)為研究對象。

1.2 方法

1.2.1入院時臨床基本處理路徑：基本處理路徑見圖1。標準饅頭餐試驗前藥物停用時間：速效胰島素≥8 h；除α糖苷酶抑制劑外其他類降糖藥≥24 h。

圖1 入院臨床基本處理路徑Fig.1 Basic clinical pathway

1.2.2納入標準：①18～75周歲；②住院期間能配合治療使血糖控制平穩(空腹血糖<8.88 mmol/L(160 mg/dL))時間連續≥1周；③無精神性疾病及認知障礙等，能配合完成相關信息采集；④自愿簽署知情同意書。

1.2.3排除標準：①6個月內曾發生糖尿病急性并發癥；②急慢性感染；③長期臥床；④近期有創傷、手術；⑤慢性肺部疾病、骨軟化癥、惡性腫瘤、肝病(AST或(和)ALT高于正常上限3倍及以上)、腎病(血清肌酐≥132.6 μmol/L)、腎病綜合征、胃腸疾病、癲癇、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、類風濕性疾病、庫欣綜合征及可影響骨代謝的其他內分泌及免疫系統疾病；⑥6個月內用過糖皮質激素、氟化物、性激素或抗骨質疏松藥物，或曾連續使用上訴藥物≥3個月；⑦入院時靜脈血糖≥33.3 mmol/L或(和)血酮≥1.0 mmol/L以及生命體征不平穩；⑧既往明確診斷腰椎及左側股骨頸骨折及行上訴部位相關手術治療；⑨骨量測量前1周內服用影響圖像分析的藥物，或進行影響結果分析的檢查；⑩單側下肢殘疾或其他原因影響雙下肢正常行走。

1.2.4觀察指標：①一般指標：年齡、身高、體重、民族、血壓、體質量指數[BMI=體重(kg)/身高(m)2]、病程、煙酒史、用藥史；②生化核醫學指標：鈣(Ca)、磷(P)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、血清胱抑素C(CYS-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。計算校正血清鈣濃度cCa/(mg/dL)=總鈣/(mg/dL) - 0.8×[4.0-血清白蛋白濃度/(mg/dL)]，腎小球濾過率(采用男性簡化MDRD公式)=186×Cr/88.41-1.154×Age-0.203，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5(根據圖1進行標準饅頭餐試驗當日獲得的空腹血糖及空腹胰島素情況計算)；③骨量指標：正位腰椎第1至第4椎體(L1-L4)及左側股骨頸(FN)的aBMD及cBMC。骨量測量采用美國通用公司生產GE Lunar Prodigy型骨密度儀。

1.3 統計學處理

2 結果

以HOMA-IR進行四分位分組，各組簡稱及區間范圍：IR1：≤1.2366；IR2：1.2367～2.0720；IR3：2.0721～3.2212；IR4：3.2213+。

2.1 一般情況比較

四組病例在煙酒史和民族構成上無統計學差異，余見表1。

表1 四組研究對象一般情況比較Table 1 Comparison of the general situation among the four groups

注：與IR1組比較，*P<0.05；與IR2組比較，P<0.05；▲方差嚴重不齊，采用Welch分析結果，組間比較采用Tamhane結果；類別資料間行列卡方檢驗，P<0.05，組間兩兩比較進行Bonferroni校正卡方檢驗；Φ單位mmHg，η單位mmol/L。

2.2 相關用藥史

對所有病例近6月或曾連續使用下列藥物≥3月的情況進行統計，除IR1與IR3組在鈣劑的使用上有差別外(四組頻數依次為10、4、1、3，P=0.013)，四組間在維生素D、胰島素、噻唑烷二酮類、他汀類、β受體阻滯劑、襻利尿藥劑、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、噻嗪類利尿劑、華法林及PPI上差異皆無統計學意義。

2.3 骨密度

2.3.1面積骨密度比較：IR3組aBMD最高，腰椎中IR2組皆最低，但組間差異均無統計學意義 (表2)。

表2 面積骨密度比較Table 2 Comparison of areal bone mineral density among the four groups

2.3.2體重標準化骨礦含量比較：IR1組cBMC最高，且在L1、L3、L4上差異有統計學意義 (表3)。

表3 體重標準化骨礦含量比較Table 3 Comparison of corrected bone mineral content by weight among the four groups

注：與IR1組比較，*P<0.05；▲方差嚴重不齊，采用Welch分析結果。

2.4 相關性分析

2.4.1HOMA-IR與面積骨密度相關性分析：見表4。HOMA-IR與FN的aBMD正相關(r=0.17，P<0.01)，進行年齡分層后，在≤50y組中差異仍有統計學意義(r=0.226,P=0.021)，但在>50y組病例中差異無統計學意義；根據病程分層，亦只在FN的≤4y組中差異有統計學意義(r=0.208，P=0.016)；HOMA-IR與各腰椎的aBMD均無明顯相關性(P>0.05)。

2.4.2HOMA-IR與體重標準化骨礦含量相關性分析:見表5。HOMA-IR與FN的cBMC無明顯相關性(P>0.05)；與L1-L4的年齡未分層病例cBMC皆呈負相關(r=-0.14,P<0.05;r=-0.177,P<0.01;r=-0.216,P<0.01;r=-0.166,P<0.01)。進行年齡分層后，只在L2的>50y組(r=-0.189,P=0.018)、L3兩個年齡組(r=-0.251,P=0.010;r=-0.228,P=0.004)和L4兩個年齡組(r=-0.202,P=0.040;r=-0.165,P=0.039)有統計學意義。根據病程分層，只與L1-L4的>4y組呈負相關(r=-0.204,P<0.05;r=-0.242,P<0.01;r=-0.296,P<0.01;r=-0.241,P<0.01)，余差異皆無統計學意義。

3 討論

1989年Kaplan將向心性肥胖、高血壓、糖耐量受損及高三酰甘油血癥合稱為“死亡四重奏”[18]，并認為IR在其中扮演著重要角色[19]。糖、脂代謝作為生物最基本的能量代謝形式，其出現代謝紊亂亦是DM患者的重要臨床特征。本研究顯示，體重、BMI、SBP、TG隨HOMA-IR升高呈遞增趨勢，而HDL-c隨HOMA-IR依次下降，組間差異有統計學意義。表明IR與高體重、BMI、SBP、TG及低HDL-c密切相關，與既往研究[20-21]基本一致。其中脂代謝紊亂可能是其重要的內在關聯因素，目前已普遍認識到，肥胖是一種低度全身系統性炎癥疾病，超重和肥胖患者多伴隨有較高水平的炎癥因子，如：TNF-α、IL-6、CRP和瘦素等[22]。而炎癥反應是機體免疫系統對有害因素產生的一種綜合性防御和病理反應，與IR密切相關[23]，是糖尿病、高血壓、冠心病等多種慢性疾病的主要危險因素。有學者甚至認為IR實質上代表一種普遍意義的脂肪抵抗狀態，有多種脂源性激素參與，而不僅僅是狹義的胰島素自身[24]。

表4 HOMA-IR與aBMD相關性分析

注：*P<0.05；**P<0.01。

DM具有異質性，其引起的骨代謝紊亂機制亦較復雜，因此選用一些相對客觀、準確、簡便的方法評估骨量情況，進而對DM骨代謝情況進行探討，是開展糖尿病合并骨質疏松防治工作的前提。本研究納入aBMD及cBMC對IR與骨量關系進行了初步探討。因年齡和病程是影響骨代謝的重要因素，故分別以年齡50歲及病程中位數4年為界分層進行相關分析。IR與aBMD間的關系，暫無定論[7-10]。本研究中≤50y及病程≤4y的患者在FN的結果和Abrahamsen[7]及賀春燕等[10]的研究結論一致，即IR可能是BMD的保護因素，其原因可能是在較年輕男性T2DM患者中，其病程相對較短，胰島β細胞功能及胰島素靶器官表面的InsR損傷較輕，伴隨著相對較高胰島素水平與成骨細胞表面的InsR結合，刺激骨膠原合成和核苷酸形成等，對骨形成有促進作用。cBMC可作為骨強度的替代指標[15-16]。本研究顯示，IR與骨強度呈負相關，且可能在病程長的患者中更顯著，該結果與部分研究[25-26]結果相似。結合上訴IR與aBMD及cBMC的相關性結果，提示男性T2DM患者隨著IR加重，其aBMD可能增加，但其骨骼所能承受的抗骨折能力是下降的，這就有助于解釋目前大量研究[27]所發現的一個“悖論”現象，即T2DM患者其BMD變化在不同的研究中結論不同，但其發生骨折的風險都明顯增加[28]，并認為T2DM發生骨折主要是因為骨的質量下降，而非只由單純反映骨礦物含量變化的BMD下降所能反映的。故研究認為單從BMD判斷骨折風險遠遠不夠[25]。而其原因可能是胰島素抵抗嚴重的T2DM患者多伴有更加嚴重的糖脂代謝紊亂，骨轉換受到抑制，骨的材料性能及微細結構發生變化，雖然患者骨量丟失速率亦可下降，甚至出現骨密度的增高，但骨骼修復創傷的能力減弱，骨骼脆性增加，骨強度下降[28]。

表5 HOMA-IR與cBMC相關性分析

注：*P<0.05；**P<0.01。

由于骨代謝受多因素綜合影響，雖然本研究選擇病例時排除了多種混雜因素，但仍不能完全排除某些因素的影響，如社會生活因素，入院時高血糖狀態對胰島功能的抑制情況等；由于客觀條件限制，未進行激素及骨代謝相關指標的測定，不能克服DXA的固有缺陷等，有待于更大樣本的、多中心的、資料更全面的進一步研究。盡管如此，本研究為探討胰島素抵抗與骨量關系提供了新的內容和思路。