解郁消脂方對非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及生活質量的影響

谷紅蘋　馬偉明　康年松

[摘要] 目的 探討解郁消脂方治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及對生活質量的影響。 方法 收集2016年1月～2017年12月非酒精性脂肪性肝炎患者81例，采用隨機數字法分為治療組和對照組，治療組41例，對照組40例。兩組均給予多烯磷脂酰膽堿膠囊，治療組加用解郁消脂方，療程12周。 結果 兩組愈顯率比較，治療組82.93%，對照組62.50%，差異明顯（P<0.05）；治療后ALT：治療組（38.80±9.36）U/L，對照組（46.13±12.48）U/L，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后慢性肝病問卷量表（CLDQ）綜合評分：治療組（5.71±0.13）分，對照組（5.34±0.17）分，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 解郁消脂方應用在非酒精性脂肪性肝炎患者中可以明顯提高臨床療效，降低轉氨酶，減輕患者臨床癥狀，改善生活質量，值得在臨床上推廣應用。

[關鍵詞] 非酒精性脂肪性肝炎；解郁消脂方；健康相關生活質量；慢性肝病問卷量表

[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）23-0137-04

Clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis

GU Hongping1 MA Weiming2 KANG Niansong1 NI Yuehan1 HAN Xufeng1

1.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Hospital of TCM in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 2.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Peoples Hospital in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis（NASH）. Methods 81 NASH patients from January 2016 to December 2017 were collected and randomized into treatment group and control group using random number. 41 patients were in treatment group and 40 in control group. Patients in two groups were treated with polyene phosphatidylcholine capsules. Patients in treatment group were treated with additional Jieyuxiaozhi formula. The course lasted 12 weeks. Results Cure rate in treatment group（82.93%） was significantly different from control group（62.50%）（P<0.05）. After treatment， ALT in treatment group was（38.80±9.36）U/L， which was statistically different from that in control group（46.13±12.48）U/L（P<0.05）. After treatment， the score of chronic liver disease questionnaire（CLDQ） in treatment group was（5.71±0.13）， which was statistically different from that in control group（5.34±0.17）（P<0.05）. Conclusion Jieyuxiaozhi formula could improve the clinical effectiveness in NASH patients significantly. It could reduce ALT， alleviate clinical symptoms and improve quality of life. It was worth clinical promotion and application.

[Key words] Non-alcoholic steatohepatitis； Jieyuxiaozhi formula； Health-related quality of life； Chronic liver disease questionnaire

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發病率逐年升高，當前世界發病率約20%[1]，中國發病率成人12.5%～27.3%和兒童10%[2]，NAFLD造成患者乏力、食欲減退、焦慮、抑郁等癥狀，降低患者健康相關生活質量（health-related quality of life，HRQL），成為嚴重影響我國人民生活質量的第二大肝病[3]。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其中NASH 是NAFLD的重要亞型，可以進展為肝纖維化、肝硬化、肝癌[4]，針對 NASH治療，缺乏特效靶點藥物。浙江省第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師馬偉明主任中醫師臨證30余年，結合丹溪“六郁”理論，獨辟蹊徑，分期論治NAFLD，并自創解郁消脂方，靈活調治NASH，臨證療效佳。現將解郁消脂方治療NASH的臨床療效及對生活質量的影響報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年12月余姚市中醫醫院及余姚市人民醫院中醫消化內科收治的NASH患者81例，按照隨機數字表隨機分為治療組（41例）和對照組（40例）。治療組：男23例、女18例，平均年齡（50.34±9.12）歲，其中高血壓14例、糖尿病（糖耐量異常）25例、肥胖23例、高脂血癥29例，治療前ALT（112.41±17.48）U/L、AST（82.68±14.37）U/L、GGT（70.17±14.0）U/L；對照組：男22例、女18例，平均年齡（51.45±9.37）歲，其中高血壓16例、糖尿病（糖耐量異常）24例、肥胖26例、高脂血癥30例，治療前ALT（112.13±12.79）U/L、AST（80.18±14.66）U/L、GGT（67.28±13.17）U/L。兩組基本情況均無明顯差異（P>0.05）。

1.2 納入標準

（1）符合NASH的西醫診斷標準：參照2010年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的“非酒精性脂肪性肝病診療指南”的臨床診斷標準[5]。①無飲酒史或飲酒量折合乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）；②血清ALT水平高于正常值上限；③肝臟影像學表現負荷彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他可供解釋，和（或）有代謝綜合征相關疾病的患者出現不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續增高半年以上；④肝臟組織學表現符合脂肪性肝炎診斷標準。（2）年齡在30～70歲，自愿參加臨床觀察。

1.3 排除標準[6]

①伴有嚴重的肝功能失代償者，ALT和（或）AST水平≥正常值上限5倍；②長期服用藥物導致的藥物性脂肪肝；③合并心血管、肝、肺、腎、造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤已使用其他治療脂肪肝的中西醫藥物者；⑥參加其他臨床試驗者不宜參加本試驗者。

1.4治療方法

對照組：首先對NASH患者進行健康宣教，糾正不良生活方式和行為，改變飲食組分，加強有氧運動等一般生活干預治療，同時根據其基礎疾病，給予降壓、降糖、降脂等西醫藥物治療。其次，予多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d（北京賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：H20059010）。

治療組：在對照組的治療基礎上，加服中藥湯劑（解郁消脂方）：蒼術15 g、川芎10 g、制香附10 g、柴胡10 g、炒當歸15 g、生白芍30 g、炒山楂15 g、絞股藍30 g、垂盆草30 g、甘草6 g。偏于氣郁則加枳殼10 g、炒川楝子10 g；偏于痰郁加瓜蔞10 g、制南星6 g；偏于血郁加丹參30 g、桃仁6 g；偏于火（熱）郁則加梔子10 g、炒黃芩15 g；偏于食郁則加神曲15 g、萊菔子10 g；偏于濕郁加茯苓15 g、姜半夏8 g。水煎服，每日1劑，分兩次溫服。

療程：兩組均12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能 治療前和治療后1周內檢測血清ALT、AST、GGT水平，采用全自動生化儀Olympus AU2700檢測，試劑盒購自克曼庫爾特實驗系統有限公司。

1.5.2 慢性肝病問卷量表（chronic liver disease questionnaire，CLDQ） 分為腹部癥狀（abdominal symptoms，AS）、疲勞（fatigue，FA）、全身系統癥狀（systemic symptoms，SS）、活動（activity，AC）、情感功能（emotional functioning，EF）、焦慮（worry，WO） 6個維度共29個問題，是患者對最近2 周與肝病密切相關癥狀主觀感覺的量化評分，每項按照對生活質量影響的嚴重程度由重到輕分為1～7分[7-8]。所有患者治療前后1周內由高年資主治醫師以上醫生接診及評分，最后計算所得各維度及綜合評分。

1.5.3 相關安全性評估 對患者生命體征、肝腎功能等進行監測，針對不良事件進行評估與記錄。

1.6 療效判定標準

參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》[9]制定。臨床痊愈：臨床主要癥狀、體征消失或基本消失；ALT恢復正常。顯效：主要癥狀、體征明顯改善；ALT指標下降≥50%。有效：臨床主要癥狀、體征明顯好轉；30%≤ALT指標下降<50%。無效：臨床主要癥狀、體征無明顯改善，甚至有所加重；ALT指標下降<30%。臨床總有效率（%）=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。愈顯率（%）=（臨床痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

所有統計采用SPSS 17.0 統計分析系統進行，計量資料先做探索性分析（正態性和方差齊性檢驗），以均數±標準差（x±s）表示。正態分布者，方差齊性，采用t檢驗；若方差不齊，采用校正t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準=0.05。

2 結果

2.1 兩組療效比較

兩組總有效率比較，無統計學差異（χ2=0.372，P=0.542），但愈顯率比較，有統計學差異（χ2=4.270，P=0.039），治療組療效優于對照組。見表1。

2.2兩組肝酶指標水平比較

兩組肝酶治療前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），兩組方案均可降轉氨酶；組間ALT治療后比較，治療組優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 CLDQ總體分布及負擔

NASH平均綜合CLDQ評分為（4.93±0.32）分，活動（AC）、腹部癥狀（AS）、情感功能（EF）、疲勞（FA）、全身系統癥狀（SS）、焦慮（WO）維度評分分別為（5.08±0.88）、（4.64±0.75）、（5.19±0.74）、（4.55±0.46）、（5.37±0.54）及（4.56±0.45）分，其中負擔程度最嚴重為FA 維度，其次為AS及WO 維度，見圖1。

2.4兩組CLDQ各維度及綜合評分比較

兩組各維度及綜合評分治療前比較無差異（P>0.05）。組內各維度及綜合評分治療前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），認為均可改善生活質量；但組間治療后比較，治療組優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5不良反應

兩組觀察病例均未見嚴重藥物過敏及腎功能衰竭等嚴重并發癥；同時未見肝功能進行性加重。治療組有1例出現輕微腹瀉，1例出現輕微惡心，適當加減藥物成分，上述癥狀均減輕，對照組其中1例出現輕微乏力、惡心，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

NAFLD屬于慢性疾病，NASH作為其中重要亞型，其患者存在不同程度的肝纖維化，被認為是肝硬化、肝衰竭及肝癌的獨立危險因素，具有潛在的致命性[10]。NASH早期診治目的：減輕臨床癥狀和改善患者生活質量；逆轉肝纖維化，控制疾病向肝硬化進展；減少肝及心血管等并發癥等。肝酶升高、情緒焦慮、全身不適癥狀等因素產生其生活質量負面效應，本研究顯示：NASH病例平均綜合CLDQ 評分為（4.93±0.32）分，而國外文獻資料所報道的非感染性慢性肝病患者的評分為（5.35±1.10）分[11]，這與NASH是NAFLD慢性進展相關。治療前CLDQ評分在腹部癥狀、疲勞、全身癥狀、活動、情感功能、焦慮6個維度均有降低，各維度評分相對不平衡，以乏力、焦慮、腹部癥狀較為明顯，結果與NASH常見臨床癥狀相符合。

過去大家并沒有把NASH 作為一種疾病對待，認為它是糖尿病或肥胖的一種良性并發癥，這種錯誤的觀念導致NASH 作為一種疾病，而忽視對其診斷、研究和治療[12]。近年針對NASH 研究無明顯突破，特別在治療進展方面最慢，針對NASH可能潛在的作用靶點，包括胰島素抵抗、脂肪變性、氧化應激、細胞損傷、自身免疫、腸道肝臟軸的調節改變，產生多種治療方案。如過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，Elafibranor[13]、噻唑烷二酮類[14]、Saroglitazar[15]；法尼酯X受體膽汁酸類，奧貝膽酸[16]、 NGM-282[17]；調脂藥物，Aramchol[18]、他汀類[19]；腸促胰島素類；維生素E等。但目前上述藥物多處于臨床研究階段，不良反應及療效不確切。目前維生素E和吡格列酮仍是許多指南推薦的一線治療藥物，但其不良反應和潛在風險限制臨床應用。鑒于目前尚無 FDA批準用于NASH的藥物，可接受的改善NASH和纖維化逆轉的減重閾值（減重大于體質量的10%）難以實現，因此迫切需要藥物性治療方案[20]，這為中醫藥應用提供契機。

中醫學醫籍中無NASH 相關確切記載，“十一五”國家中醫藥管理局中醫肝病重點專科協作組將其定為“肝癖”。我師認為NASH是肝失疏泄，脾失健運，濕熱、痰濁內結，氣血瘀滯，飲食不消，最終郁積凝滯于肝臟脈絡而成。氣、血、痰、火、濕、食貫穿NASH病理變化的始終，氣郁為本病關鍵病機，六郁相因為病。凡郁皆在中焦，治療關鍵在于解郁。自擬解郁消脂方治療本病。其中香附辛香入肝，行氣解郁，以治氣郁；朱丹溪《心要》云：“凡郁皆在中焦，以蒼術、川芎開提其氣以升之。”故蒼術、川芎開提其氣，總解諸郁，蒼術辛苦性溫，燥濕運脾，以治濕郁；川芎辛溫入肝膽，為血中氣藥，既可活血祛瘀治血郁，又可助香附行氣解郁；三者為君藥。柴胡、生白芍疏肝柔肝，當歸養血活血，三者均入肝經為臣藥；炒山楂消食化積，絞股藍、垂盆草清熱解毒除濕為佐藥，甘草調和諸藥。馬師秉承王暉之病機理論學術經驗，遵循“始終把握基本病機，動態掌握階段病機，精細梳理兼夾病機，果斷處理即時病機，設法挖掘潛伏病機”的原則[21]，針對該病指出臨證注意事項：“六郁有偏頗，不可一方到底，仍需動態地辨證分析，靈活調藥物”。通過隨機對照研究，治療組愈顯率明顯高于對照組（P<0.05），中西藥聯合治療可以提高臨床療效。

治療后平均綜合CLDQ評分，對照組（5.34±0.17）分，與國外報道基本相近[11]；但治療組（5.71±0.13）分，聯合中藥干預后，其評分明顯提高（P<0.05），各維度評分均有所升高（P<0.05），體現中藥在減輕患者臨床癥狀、改善健康相關生活質量方面的優勢。

綜上，解郁消脂方聯合西藥治療NASH可明顯提高臨床療效，減輕患者臨床癥狀、改善生活質量。臨床驗證中藥復方制劑合理使用，無肝毒性，更有護肝、降酶等功效。如何做到無毒，我師認為關鍵在于“嚴審病機、辨證論治”。我師及課題組成員認為中藥作用的機理，可能抑制NASH的炎癥發生、肝臟纖維化、胰島素抵抗和肝臟脂質堆積等一系列病理變化，但需要進一步臨床觀察及研究。基于“六郁”理論，課題組成員擬進一步挖掘我師治療NASH的臨證經驗及診療特色；同時在嚴格前瞻性臨床試驗設計的條件下，進一步研究中藥復方制劑作用機制和靶點。

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（收稿日期：2018-03-21）