女性分泌雄激素腫瘤的臨床分析

嚴(yán)芳芳，楊國慶，母義明，竇京濤，巴建明，呂朝暉，臧 麗，谷偉軍，陳 康

本文意義：分泌雄激素腫瘤是一種少見的神經(jīng)內(nèi)分泌來源功能性腫瘤的總稱，其在女性可表現(xiàn)為女性男性化、月經(jīng)紊亂、痤瘡等一系列高雄激素表現(xiàn)，由于癥狀的非特異性，常在首診時被誤診為多囊卵巢綜合征、皮膚病等，以至于延誤診治。本文通過對20例經(jīng)手術(shù)病理證實的分泌雄激素的卵巢及腎上腺腫瘤的女性患者的臨床特征、實驗室檢查及預(yù)后進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)二者均可出現(xiàn)男性化、去女性化，其睪酮水平明顯升高；與卵巢腫瘤患者相比，腎上腺腫瘤患者血清17-羥孕酮（17-OHP）及硫酸去氫表雄酮（DHEAS）明顯更高，但預(yù)后更差。最后，對于臨床上睪酮水平＞參考范圍上限3倍以上的青年女性患者，若腫瘤體積大，須高度懷疑惡性非特異性類固醇腫瘤及支持間質(zhì)細(xì)胞瘤。因此，本文可幫助盡早認(rèn)識到這一類疾病，盡早治療，有效緩解持續(xù)高雄激素導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，延長患者的生存時間。

女性高雄激素可以出現(xiàn)一系列女性男性化表現(xiàn)，這些表現(xiàn)隨年齡的不同，其癥狀、體征也各有特點。兒童期可表現(xiàn)為身高增長過快、多毛、痤瘡、喉結(jié)、陰蒂肥大等男性分化體征；育齡期主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕、多毛等特征。女性體內(nèi)雄激素除外周組織轉(zhuǎn)化外，70%～85%來源于卵巢，10%～15%來源于腎上腺。其中卵巢來源分為非腫瘤及腫瘤來源，前者多見于多囊卵巢綜合征、卵泡膜細(xì)胞增殖綜合征、妊娠黃體囊腫，而后者臨床較少見。腎上腺來源主要為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，也可見于單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤、共分泌腎上腺皮質(zhì)醇瘤或癌、異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）綜合征。由于分泌雄激素的卵巢及腎上腺腫瘤均不常見，臨床上對其特點及性質(zhì)認(rèn)識常不夠清楚，從而延誤其診治。為此，本研究主要回顧性分析20例經(jīng)手術(shù)病理證實為分泌雄激素的腫瘤，探討其臨床表現(xiàn)、激素特點、影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點及預(yù)后，為臨床診治提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1月—2018年1月在中國人民解放軍總醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實為分泌雄激素腫瘤的20例患者，其中11例來源于卵巢（卵巢腫瘤組），9例來源于腎上腺（腎上腺腫瘤組）。卵巢腫瘤組患者8：00皮質(zhì)醇水平為（484.2±122.6）nmol/L（參考范圍：198.7～797.5 nmol/L），0：00皮質(zhì)醇水平均＜50.0 nmol/L；腎上腺腫瘤組患者均診斷為庫欣綜合征［1］，診斷標(biāo)準(zhǔn)為血皮質(zhì)醇節(jié)律消失，標(biāo)準(zhǔn)小劑量地塞米松抑制試驗后8：00皮質(zhì)醇水平＜50.0 nmol/L，且8：00血ACTH水平＜2.20 pmol/L（參考范圍＜10.12 pmol/L）。

1.2 研究方法 采用回顧性分析，分析患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室特點、影像特點、病理特點及預(yù)后。男性化表現(xiàn)定義為女性出現(xiàn)多毛、喉結(jié)、陰蒂增大、痤瘡、聲音變粗；去女性化表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。其中多毛的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Ferriman-Gallwey評分＞2分［2］；繼發(fā)性閉經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)為正常月經(jīng)周期建立后，月經(jīng)停止6個月以上，或按自身原有月經(jīng)周期停止3個周期以上［3］。陰蒂增大的標(biāo)準(zhǔn)為陰蒂基底部直徑＞0.7 cm或陰蒂長度＞1.0 cm［4］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（s）表示，兩組間采用成組設(shè)計t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組數(shù)據(jù)經(jīng)lg轉(zhuǎn)換后，采用成組設(shè)計t檢驗；計數(shù)資料的分析采用Fisher's確切概率法；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者均為女性，發(fā)病年齡15～69歲。其中卵巢腫瘤組平均發(fā)病年齡（37.4±20.2）歲；腎上腺腫瘤組平均發(fā)病年齡（32.2±14.8）歲。兩組發(fā)病年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.643，P＞0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn) 卵巢腫瘤組病程為7個月～10年，平均病程為（2.8±2.7）年；均表現(xiàn)為男性化，其中9例多毛，6例聲音變粗，2例痤瘡，2例陰蒂增大；10例（10/11）患者表現(xiàn)為去女性化。腎上腺腫瘤組病程為7 d～2年，平均病程為（0.7±0.6）年；5例（5/9）患者表現(xiàn)為男性化，其中5例多毛，4例聲音變粗，2例痤瘡，未見陰蒂增大；4例（4/9）患者表現(xiàn)為去女性化。卵巢腫瘤組病程長于腎上腺腫瘤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.278，P＜0.05）；兩組男性化表現(xiàn)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026）；兩組去女性化表現(xiàn)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.050）。

2.3 實驗室特點 卵巢腫瘤組血清睪酮（T）水平為14.1（9.0，25.4）nmol/L，血清17-羥孕酮（17-OHP）水平為（2.5±0.8）μg/L，血清硫酸去氫表雄酮（DHEAS）水平為（188±101）μg/dl；腎上腺腫瘤組血清T水平為7.1（4.9，16.1）nmol/L，血 清 17-OHP水 平 為（6.2±3.3）μg/L，DHEAS水 平 為（676±312）μg/dl。兩組血清T水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.978，P＞0.05）；卵巢腫瘤組17-OHP、DHEAS水平均低于腎上腺腫瘤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.612，t=4.903，P＜0.05）。

2.4 影像特點 卵巢腫瘤組中10例（10/11）患者經(jīng)陰道超聲檢出陽性，另1例（1/11）經(jīng)手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，該例患者術(shù)后病理腫瘤直徑約為0.7 cm。卵巢腫瘤組患者腫瘤直徑為（5.2±3.2）cm，其腫瘤直徑與血清T水平無直線相關(guān)關(guān)系（r=-0.50，P＞0.05）。腎上腺腫瘤組均通過腎上腺增強(qiáng)CT檢出，腫瘤直徑為（10.7±4.1）cm，其腫瘤直徑與血清T水平無直線相關(guān)關(guān)系（r=-0.23，P＞0.05）。卵巢腫瘤組腫瘤直徑小于腎上腺腫瘤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.373，P＜0.05）。

2.5 病理特點 11例卵巢腫瘤患者術(shù)后病理提示3例（3/11）為支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，其血清T水平為3.9～14.1 nmol/L，其中有1例為低分化；7例（7/11）為脂質(zhì)細(xì)胞瘤，其中3例為非特異性類固醇細(xì)胞瘤，2例為間質(zhì)黃素瘤，2例為間質(zhì)細(xì)胞瘤；1例（1/11）為畸胎瘤。具體資料詳見表1。9例腎上腺腫瘤患者3例（3/9）為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，其血清T水平為6.9～43.7 nmol/L；6例為腎上腺皮質(zhì)腺癌，其血清T水平為3.0～18.2 nmol/L。具體資料詳見表2。

2.6 預(yù)后 患者出院后以電話形式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2018-07-01，隨訪時間為6個月～6年不等。11例卵巢腫瘤患者均接受手術(shù)治療，其中1例低分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤及1例非特異性類固醇細(xì)胞瘤聯(lián)合化療，隨訪時9例存活，2例失訪。腎上腺腫瘤患者6例手術(shù)，1例化療聯(lián)合射頻消融，1例放療，1例米托坦治療；隨訪時有4例存活，3例失訪，2例死亡均為腎上腺皮質(zhì)腺癌。

表1 分泌雄激素的卵巢腫瘤患者特點Table1 Characteristics of women with androgen-secreting ovarian tumors

表2 分泌雄激素的腎上腺腫瘤患者特點Table2 Characteristics of women with androgen-secreting adrenal tumors

3 討論

引起高雄激素血癥的疾病主要包括多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、庫欣綜合征、腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤。其中多囊卵巢綜合征患者占95%，年齡多為15～25歲。ALLOLIO等［5］報道腎上腺皮質(zhì)癌中約60%具有功能性，而HUTTER等［6］報道功能性腎上腺皮質(zhì)癌中約59%分泌皮質(zhì)醇，19%分泌雄激素，4%呈共分泌，12%分泌雌激素，單純分泌醛固酮的極其罕見。此后，MORENO等［7］回顧性分析801例腎上腺切除患者，發(fā)現(xiàn)單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤占2.6%，其中良惡性各占一半。同樣，卵巢腫瘤中分泌雄激素不足5%［8］。由于庫欣綜合征、腎上腺腫瘤、卵巢腫瘤各占高雄激素血癥患者不足5%，因此高雄激素血癥病因鑒別診斷需格外引起重視。大部分腎上腺皮質(zhì)癌具有功能性，根據(jù)其典型的臨床癥狀、生化及影像不難診斷。但其惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，病死率高，大部分腫瘤發(fā)現(xiàn)時直徑＞5 cm。有研究報道不能手術(shù)切除的患者中位生存時間為3～9個月，而行根治性手術(shù)，其中位生存時間延長至13～28個月，因此早識別、早治療，可延長患者的生存時間［9］。然而分泌雄激素的卵巢腫瘤體積較小，影像學(xué)難以明確定位，導(dǎo)致其誤診率高。該類腫瘤大多數(shù)為良性，手術(shù)預(yù)后良好，治療目的是切凈腫瘤，以免殘留腫瘤分泌激素，造成持續(xù)的高雄激素血癥。本研究收集的20例分泌雄激素腫瘤，高雄激素血癥為其共同特征，其中16例T水平在參考范圍（＜2.6 nmol/L）上限3倍以上。既往有文獻(xiàn)報道，T水平在參考范圍上限3倍以上可做為判斷雄激素來源是卵巢或腎上腺腫瘤的可靠指標(biāo)［10］。多囊卵巢綜合征患者，其血清T水平多在參考范圍上限2倍以內(nèi)。本研究有1例支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、1例成熟畸胎瘤及2例腎上腺腫瘤患者的T水平在參考范圍上限2倍以內(nèi)，其余均是3倍于參考范圍上限，甚至有1例非特異性類固醇細(xì)胞瘤其血清T水平達(dá)到參考范圍上限的17倍。然而，兩組T水平比較無明顯差異，但腎上腺腫瘤患者17-OHP及DHEAS水平升高，與T分泌主要來自卵巢及腎上腺，但DHEAS幾乎均來自腎上腺或腎上腺殘余組織有關(guān)。因此，17-OHP及DHEAS可作為鑒別腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤的有效參考指標(biāo)。但臨床有極其罕見的非特異性類固醇細(xì)胞瘤可同時存在高皮質(zhì)醇血癥，其DHEAS亦可升高，目前一般認(rèn)為該瘤系性腺起源伴異位腎上腺皮質(zhì)樣激素導(dǎo)致［11］。本研究由于低分化腫瘤病例少，故無法統(tǒng)計T水平與腫瘤良惡性之間的關(guān)系。

此外，本研究對上述兩組進(jìn)行詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤組中，間質(zhì)黃素瘤及間質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)病年齡較大，其次為非特異性類固醇細(xì)胞瘤、支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，而畸胎瘤發(fā)病年齡較小。與既往研究報道一致，認(rèn)為卵巢中的類固醇細(xì)胞腫瘤發(fā)病年齡廣，其中支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、間質(zhì)黃素瘤好發(fā)于絕經(jīng)期婦女；而非特異性類固醇細(xì)胞瘤及支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤好發(fā)于生育年齡，尤其支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，其3/4患者的發(fā)病年齡＜30歲［12］。因此，絕經(jīng)前后婦女出現(xiàn)高雄激素血癥，則應(yīng)首先考慮支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤及間質(zhì)黃素瘤；若為青少年或育齡期女性發(fā)病，則應(yīng)警惕支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤及非特異性類固醇細(xì)胞瘤。

本研究分析還發(fā)現(xiàn)，分泌雄激素的卵巢腫瘤患者中，支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤及非特異性類固醇細(xì)胞瘤最常見，其次為間質(zhì)細(xì)胞瘤及間質(zhì)黃素瘤，畸胎瘤最少見。既往有文獻(xiàn)報道，支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)病率占卵巢腫瘤總數(shù)的0.1%～0.5%［13］，其中約50%具有分泌激素功能，30%分泌雄激素，極少可分泌雌激素［11］。由于該類腫瘤直徑一般＜5 cm，且回聲與子宮相差不大，因此不容易被超聲識別。其根據(jù)組織學(xué)特點可分為高分化、中分化、低分化、網(wǎng)狀型。本研究中有3例卵巢支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，其腫瘤直徑為3.6～8.0 cm，T水平為參考范圍上限的1.5～5.0倍。其中有1例為低分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，該患者發(fā)病年齡18歲，腫瘤直徑為4.3 cm。LATTHE等［14］發(fā)現(xiàn)支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤惡性程度與年齡呈負(fù)相關(guān)，而與腫瘤大小呈正相關(guān)。低分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤治療后約18%在1年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［14-16］。

卵巢類固醇細(xì)胞腫瘤占卵巢腫瘤總數(shù)的0.1%～0.2%，其可分為3個亞型，分別為間質(zhì)細(xì)胞瘤、間質(zhì)黃素瘤、非特異性類固醇細(xì)胞瘤。幾乎所有的間質(zhì)細(xì)胞瘤或間質(zhì)黃素瘤為良性，1/5～1/4的非特異性類固醇細(xì)胞瘤為惡性［13］。間質(zhì)細(xì)胞瘤體積小，一般＜3 cm，75%可分泌雄激素［17］。本研究有2例間質(zhì)細(xì)胞瘤，其腫瘤直徑最小，為0.7～1.5 cm，但T水平是參考范圍上限4倍，其男性化及去女性化特點明顯。由于間質(zhì)細(xì)胞瘤的大小與分泌T的水平無相關(guān)性，且直徑小，臨床易被漏診。因此，臨床發(fā)現(xiàn)T水平超過參考范圍上限3倍以上，即使影像學(xué)檢查未提示卵巢腫瘤，也不能輕易除外，尤其是卵巢間質(zhì)細(xì)胞瘤。既往有文獻(xiàn)報道采用腹腔鏡或開腹探查臨床高度懷疑有卵巢腫瘤，但影像學(xué)未明確定位的患者，通過術(shù)中快速測定卵巢靜脈血和外周血雄激素水平梯度，進(jìn)一步明確腫瘤部位，并切除病變卵巢［13］。本研究中有1例患者，即采取了該方法明確診斷。由于該類腫瘤總預(yù)后較好，也有文獻(xiàn)報道對于未明確雄激素來源的患者，可定期陰道超聲檢查，密切觀察卵巢是否出現(xiàn)不對稱性改變、局部血流豐富等一系列腫瘤征象［17］。

此外，間質(zhì)黃素瘤亦可分泌激素，其中60%分泌雌激素，僅12%分泌雄激素，該腫瘤多為單側(cè)，直徑一般為0.25～2.90 cm［10］，本研究中有2例間質(zhì)黃素瘤，其腫瘤直徑為2.5～4.0 cm；其T水平為參考范圍上限6倍以上，但雌激素水平正常。而非特異性類固醇細(xì)胞瘤體積最大，一般直徑＞5 cm，既往稱“脂質(zhì)細(xì)胞瘤”，約1/4為惡性。有研究認(rèn)為發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處如盆腔、腹腔及肝轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性的最可靠征象，但腫瘤直徑＞7 cm，或出血、壞死亦可提示惡性風(fēng)險高［18］。本研究中發(fā)現(xiàn)3例該類型腫瘤，其腫瘤直徑為6.0～10.0 cm，且其T水平為參考范圍上限的3～17倍，其中1例為惡性，該患者13歲，腫瘤直徑為7.0 cm。因此，對于臨床上青年女性合并高雄激素血癥，若卵巢腫瘤體積大，須高度警惕該病，及早發(fā)現(xiàn)，并切凈腫瘤，緩解腫瘤引起高雄激素的臨床表現(xiàn)，并延長患者生存期。

成熟畸胎瘤合并高雄激素血癥，僅在部分個案報道出現(xiàn)，其絕大部分為良性。既往個案報道提示該病發(fā)病年齡范圍廣，可見于15～74歲，手術(shù)剝離畸胎瘤后高雄激素癥狀逐漸緩解［19］。本研究中的該類型腫瘤發(fā)病年齡為16歲，其腫瘤體積大，但T水平僅為參考范圍上限1.6倍。

綜上所述，女性分泌雄激素卵巢腫瘤及腎上腺腫瘤均可出現(xiàn)男性化、去女性化，二者均可使T水平明顯升高；但與卵巢腫瘤相比，腎上腺腫瘤患者血清17-OHP及DHEAS水平明顯更高，腎上腺腫瘤的體積更大，其預(yù)后較卵巢腫瘤更差。此外，對于臨床上T水平高于參考范圍上限3倍以上的青年女性患者，若腫瘤體積大，須高度懷疑惡性非特異性類固醇細(xì)胞瘤及支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤。

作者貢獻(xiàn)：嚴(yán)芳芳、楊國慶、母義明、竇京濤、巴建明、呂朝暉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；嚴(yán)芳芳、楊國慶、母義明進(jìn)行研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；嚴(yán)芳芳、楊國慶、母義明、竇京濤、巴建明、呂朝暉、臧麗、谷偉軍、陳康進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；嚴(yán)芳芳、楊國慶進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、論文的修訂、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；臧麗、谷偉軍、陳康進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；嚴(yán)芳芳撰寫論文；楊國慶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。