制藥業的“春天”何時到來

張從志

江蘇連云港市開發區一家生物制藥企業內，技術人員在對藥品樣品進行檢測

百濟神州廣州生物藥生產基地在建設中

藥企關停潮

對連云港的許多藥企而言，寒冬早已到來。過去的兩年里，這個位于江蘇北部、黃海之濱的城市加快了關停污染企業的步伐，中小藥企首當其沖，紛紛走入停工停產的末路。

對這一天的到來，龐迪（化名）并不覺得太突然。大學畢業后進入醫藥行業，已經摸爬滾打了近20年，他最初在廣東做原料藥出口，2013年自己創業，到連云港開了一家小藥廠，專門生產醫藥中間體和原料藥，這些大藥企制作成品藥必需的原料。那時正是連云港醫藥產業快速擴張的時期，中小藥企遍地開花，入行門檻之低超乎想象。許多沒有任何醫藥從業背景的老板也紛紛入場，買了地就開始建廠。龐迪和朋友籌了幾十萬元資金，租下別人的廠房也開干了，資金周轉不過來時刷信用卡便能對付。雖然廠子規模不大，但需求旺盛，從不缺訂單，銷售額每年都能做到千萬元以上。

不過龐迪只趕上了狂歡的尾聲。扎堆的化工企業給當地帶來嚴重的污染，至少從2015年開始，地方政府的環保“緊箍咒”越念越緊，責令停產整治、罰款、行政拘留企業責任人，處罰越來越頻繁。當初從長三角遷移過來的企業早早開城拔寨，尋找下一個落腳點。在一地談之色變的醫藥化工企業，在另一地或許就是香餑餑，企業主們明白這個道理，有的往西部去了，有的出海上了島，龐迪則在兩年前就把工廠搬到了更北的山東省。

回看連云港，龐迪的抉擇有著某種先見之明，在他搬走后，大批企業開始關停。在連云港經濟技術開發區的大浦工業園內，如今只剩下緊挨著的正大天晴、恒瑞醫藥、豪森藥業等幾家大型藥企，占地巨大的制藥廠里，很遠就能看到高高矗立的反應罐，廠房之間隔空連著大小不一的管道，工人們在下面穿梭。“現在還能開工的都是環保上有絕對自信的。老產品污染問題沒解決都不敢干，新產品你手里沒幾億資金不敢上馬，政府也不會給你立項。”龐迪估計，全市正常生產的藥企不到20家，而在高峰時，連云港規模以上的醫藥企業就達到60多家。

醫藥產業是連云港為數不多的經濟名片之一。盡管擁有天然良港，號稱“新亞歐大陸橋的東方橋頭堡”，但在江蘇省，連云港的經濟發展一直是墊后的角色。在2017年全省共13個地級市GDP排行中位居倒數第二名，GDP總量僅為蘇州的15.5%。可醫藥產業是個例外，這個小城匯集著正大天晴、恒瑞醫藥、康緣藥業、豪森藥業等眾多國內知名藥企，其中恒瑞與康緣均為上市企業，恒瑞醫藥更是長期穩居中國市值最高的藥企。

“中國藥港”的美譽很大程度上就是得益于這些龍頭企業。被業內譽為連云港“醫藥三杰”的正大天晴、恒瑞醫藥和康緣藥業均為國營藥廠轉制而來的民營企業，歷史可以追溯到上世紀70年代前后。1969年8月，江蘇生產建設兵團第一師制藥廠組建，1973年改名為連云港東風制藥廠，成為正大天晴的基礎。1970年，恒瑞的前身連云港制藥廠創立。1975年，康緣藥業的前身連云港中藥廠落地。在八九十年代經濟體制改革中，各家藥廠迎來了一批年輕的醫藥企業家，在他們的帶領下，藥廠從最初靠紅藥水、紫藥水打天下，逐漸找到了自己的發展方向，通過與科研院所合作或購買專利的方式，推出獨家產品迅速攻占市場，日后都成長為中國醫藥領域的巨頭。

對于地方政府而言，順勢而為，做大醫藥產業是再自然不過的選擇。2009年9月，連云港市政府印發《連云港市新醫藥產業振興規劃綱要》，要求推進國家火炬計劃連云港新醫藥產業基地建設和灌云、灌南片和贛榆片建設，促進產業集群發展。彼時加上江浙一帶產業轉移的大勢所趨，許多醫藥企業北上進駐連云港，在龍頭藥企之外，產業梯隊逐漸形成，醫藥也成為當地經濟支柱。2016年實現醫藥產值580.8億元，全省占比為12.9%，全國占比為1.8%。

如今，恒瑞醫藥抗腫瘤藥物和手術用藥市場占有率全國第一，正大天晴是國內最大的肝健康藥物研發和生產企業，抗肝炎藥物市場占有率全國第一，而康緣藥業主攻中藥，婦女兒童用中成藥市場占有率達到30%。正是這些大藥企的存在，連云港吸引來了許多龐迪這樣的創業者，他們通過為大藥企提供生產原料、藥品包裝等方式從醫藥產業中獲利。而所謂的產業集群效應，莫過于攏聚了一大批醫藥從業者。龐迪告訴我，大大小小的藥企蜂擁而至，最看重的就是這些制藥人，尤其是制藥業的技術工人。醫藥中間體和原料藥生產看似低端，但也有不低的技術門檻，不能隨隨便擺弄招一個人就上崗，否則很容易釀成化工事故，在其他沒有產業基礎的地方，熟練的技術工人難以尋覓，但在連云港，“做藥的”比比皆是。

但當初“躺著掙錢”的地方不再歡迎他們。不只在連云港，作為污染大戶，藥廠關停潮席卷了全國各地。在納入全球經濟體系的過程中，中國早已成為全球最大的原料藥生產和出口國，很多高污染的原料藥生產從發達國家轉移到了國內，再由東向西，由南往北，層層接力，是一個典型的以環境為代價換得發展的故事。一位業內人士告訴本刊，盡管目前關停的藥企尚無準確的統計，但在受沖擊嚴重的河北，關停的藥廠已有200多家。

11月下旬，席卷北方的霧霾沒有放過連云港這個海濱小城，數天難見天日。工業園區內環境治理的標語口號到處可見，風電場正在快馬加鞭地建設，一輛輛裝著長達數十米的發電機葉片的大貨車正在挪往目的地。像龐迪一樣外遷的企業不在少數，張巖（化名）在老家連云港做了近10年藥廠，兩年前也搬去了山東，當地的化工園區給地建廠，政策環境也相對寬松。他把技術讓給了合作伙伴，打算再做幾年就退休。還有些人接受了現實，紛紛轉行，做起醫藥貿易或者干脆離開這個行業。

環保壓力下的轉型

關停潮來襲最直接的原因當然是環保。在歷輪環境整治中，連云港的化工企業是重點治理對象。2016年11月，中央第三環境保護督察組發現，連云港市灌云縣臨港產業區、灌南縣化工產業園區企業違法排污問題突出，周邊地表水污染嚴重。灌云縣臨港產業區化工集中區現有125家企業，全部為規劃環評明確禁止、限制或嚴格控制的農藥、染料、中間體類項目。2018年4月，央視再次聚焦連云港地區的環境污染問題，引起江蘇省環保廳的重視，連云港市政府很快全面叫停灌云、灌南兩地化工園區生產，醫藥、農藥和染料中間體項目后被列入了“禁止類，一律不準審批”及“淘汰類，已建項目要限期關停”兩大類別。

事實上，無論是從內部生態還是外部環境來看，制藥業的轉型已經勢在必行，環保政策某種程度上起到了助推的作用。很少有哪個國家像中國這樣擁有如此多的藥企，高峰時超過了5000家，但其中絕大部分都是沒有競爭力的小企業，“散、亂、小”的發展痼疾早已是業界共識。

“醫藥行業本來就是一個高門檻的行業，不是所有的人都應該去做，也不是所有人都能去做。它生產出的藥品有兩面性，既能治病也能害人。”北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任史錄文教授十分強調醫藥行業的特殊性，即直接關乎人的生命健康。他告訴本刊，在過去缺醫少藥的環境下，藥品副作用大點大家都不太在意，但隨著社會經濟的發展，人們健康需求的層次不斷提高，劣質藥低質藥以及相應的生產企業必然被淘汰。他覺得，與其他的制造業相比，醫藥行業的轉型升級反倒來得有些晚了。

好在不算太晚。醫藥改革政策正在收緊對藥企的“包圍圈”，其中被人們談及最多的是仿制藥一致性評價改革。政策早已提出，但一直被認為是雷聲大雨點小。直到2015年8月18日，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》里，提出要在2018年底完成2007年10月1日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑的質量一致性評價。2016年3月5日，CFDA（前國家食品藥品監督管理總局）轉發了國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，標志著仿制藥一致性評價的大幕正式拉開。

此舉意在使仿制藥在質量與療效上達到與原研藥一致的水平。要知道，在我國批準上市的化學藥品里，95%以上都是仿制藥。提高仿制藥質量不得不為，也從反面揭示了我國仿制藥質量堪憂的現狀。在過去特定的歷史時期，藥品管理部門審批標準不清，把關不嚴，導致許多療效不達標、安全沒保障的仿制藥流通于市。北京鼎臣管理咨詢有限責任公司創始人史立臣在醫藥管理咨詢行業從業數十年，他告訴本刊，目前納入仿制藥一致性評價的只有289個目錄品種，未來隨著評價藥品范圍進一步擴大，特別是增加對注射劑、中成藥的評價，藥企的淘汰過程還會進一步加速

在此背景下，整個藥品生產體系的質量把控也愈加嚴格。“比如2016年實行的關聯審評審批政策，把原輔料和藥品的審批連貫起來，企業成為藥品質量的第一責任人，為了保證藥品的質量，必須從上游原料供應到整個生產體系全程把關。誰的東西誰負責，不管你原料是從哪里來，必須保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。”史錄文說，對于整個醫藥行業而言，劣幣驅逐良幣的現象將會大大緩解。

中小藥企關停潮來襲，特別是上游段大量醫藥中間體、原料藥廠的停工，造成市場波動已經引起擔憂。龐迪告訴我，比如二氯甲烷（一種溶劑，可在制藥中用做反應介質），去年這個時候2000元一噸，現在漲到了4000多元一噸。采訪時，還有人打來電話向他要貨，但龐迪以工廠現在做不了為由婉拒了對方。“躺著掙的錢來得快，去得也快，現在沒點核心競爭力，企業很難生存。”原料跟不上，價格起伏大，下游的制藥企業產能受影響，也多有抱怨。但史錄文覺得這并不會傷及整個醫藥行業，他擔心的是政策再次出現反復和動搖，無法將開啟的改革推行下去。

在國家層面，醫藥行業環境也在發生變化。史立臣告訴本刊，過去，中國的醫藥市場是一個相對封閉的市場，國外的產品很難進來，尤其在審批環節，比如一個宮頸癌二價疫苗，中國花了15年時間才引進來，在美國二價都已經被四價淘汰了。“為什么花這么長時間？實際上是政策層面在保護國內市場，一些小企業活得很滋潤，雖然利潤不高，但是競爭也不強。現在國家正在放開市場，加快推進國外藥品，尤其是抗癌藥的進口，所以藥企會覺得越來越不舒服。”屬于小藥企的黃金時代已經過去。盡管他們無一例外地向我抱怨了時下所處的困境，但對他們而言，總能找到不同的生存之道，而留給中國制藥業的出路只有一條。

走研發創新之路

眾所周知，國內藥企的研發實力遠遠落后于國際水平。僅僅在研發投入這一個維度上，根據普華永道的統計，從2018財年（2017年7月1日到2018年6月30日）的研發支出來看，羅氏控股以108億美元連續第四年蟬聯全球藥企研發支出榜首，而國內公認的“研發一哥”恒瑞醫藥研發支出僅為2.7億美元。從占收入比來看，恒瑞醫藥算是傳統藥企中占比最高的，達到了12.7%，其余的多在10%以內，而國外藥企巨頭多在15%～20%上下。至于產出，更是無法與國外藥企相提并論。上述榜單中排名第二的中國藥企百濟神州算是一個“異數”，盡管2.69億美元的總研發投入稍落后于恒瑞，但高達112.8%的研發占比值得注意。今年4月，56歲的吳曉濱從跨國藥企輝瑞核心醫療大中華區總裁兼輝瑞中國國家經理的任上辭職，一個月后加入了這家成立尚不足八年的公司，任中國區總經理兼公司總裁。這在醫藥界引起了不小的震動，畢竟1996年被拜耳總部派回中國后，在他之后的履歷上都是惠氏、輝瑞這樣的百年跨國藥企中國區一把手的職位。

和這些老牌跨國醫藥巨頭不同，百濟神州用一種不太尋常的方式在醫藥界迅速崛起。從2010年成立至今，百濟神州一直處于燒錢的狀態，至今沒有任何自己研發的產品上市，卻受到了資本市場的青睞。2016年登陸納斯達克，今年8月又順利在港所交敲鐘，百濟神州成為首家“美股+港股”雙重一級上市的中國生物醫藥公司。吳曉濱向本刊介紹，國內醫藥企業發展歷程分為兩種：一種是做原料藥、仿制藥出身的，經過了原始積累后轉型做創新藥，比較典型的有恒瑞、石藥集團等，這是比較傳統的醫藥企業;另外一種就是科學家和歸國留學人員創辦的創新型企業，他們沒有原始積累，創業早期是在各個園區爭取政府資助或風險資本投資，從而發展起來的。百濟神州就屬于后者，沒有仿制藥的歷史，直接就切入了創新藥領域。目前，百濟神州擁有9款在研管線藥物，包括3款處于臨床后期的自主研發候選藥物，而這正是資本市場對百濟神州信心的來源。

從研發再到生產、銷售，百濟神州走了一條相反的道路。初期積累全部用在了實驗室和臨床開發中心，成立六年后，他們才在蘇州開始建設生產基地。去年又與國外的醫藥企業新基公司合作，將自主研發的在研PD-1管線藥物的海外開發及商業化權益以14億美元的相關交易金額轉讓給后者，同時獲得了后者在華的商業團隊以及他們3款上市腫瘤產品在中國的獨家銷售權。這算是從商業化的第一步，通過資源置換的方式搭建起自己的商業團隊，等到未來自主研發的產品上市，便可利用現有的平臺迅速推進，這或許也是身為職業經理人的吳曉濱到百濟神州后最大的用武之地。

“不管在哪個行業，大企業一般都是現有制度和生態的最大受益者，創新驅動力可能不足，它們往往有固定的模式，而很多創新需要打破常規。所以，很多創新都是由小單位、個人、小企業創造出來的。”吳曉濱說，在國際上，像百濟神州這樣的創新企業的成功案例并不少。在國內，自2015年藥監局改革以來，國家在藥品審評審批方面出臺了包括優先審評、藥品上市許可人制度、接受海外臨床試驗數據等政策，在醫保方面推行了國家醫保目錄調整以及國家醫保談判等舉措，在這些政策驅動下，國內近些年也出現了越來越多創新型藥企。這算是國內醫藥研發環境變好的一個信號。

1996年回國之前，當時在德國博士畢業的吳曉濱已經過上了發達國家典型的中產階層生活，有房有車，每年有充足的假期，想去哪去哪，而那時的國內幾乎沒有像樣的醫藥工業，原料藥生產廠家都不多。見證了中國醫藥行業的20多年的發展歷程后，吳曉濱對未來信心滿滿，“今后5年到10年，世界上有幾個重磅藥物是在中國研發出來，從中國走出去的。”

但對于創新型生物醫藥企業來說，最大的風險也是來自研發。“一般來講，大型企業可能在研產品有十幾個甚至幾十個，而很多創新型企業的產品管線比較單一，一旦中途夭折了，前面所有努力就白費了。而且不像互聯網等行業，可能三五個月就能見分曉，一款新藥研發能否成功通常要五六年甚至10年的時間。”不過風險和收益是成正比的，吳曉濱說，新藥一旦成功，不僅僅在一個國家有效，還可以在全球范圍內發揮作用，帶來的無論是經濟利益還是社會價值都是巨大的。

在連云港，醫藥創新也成了政府看重的方向。當地政府斥資打造了一個新醫藥產業園，專門孵化創新型醫藥項目，進駐的團隊可以獲得相應的稅收等政策優惠。因為主樓是六邊形構造，當地人喜歡用“六角樓”來代稱。龐迪告訴我，入駐以后，環保問題也會迎刃而解，企業只需要對污染物做完預處理便可排放到產業園的集中處理站，治污成本大大降低。類似的醫藥產業園在許多地方已經出現，與原料藥這樣的高污染型項目相比，高科技高產值的醫藥研發項目顯然更受各地政府的歡迎。

“大家提到民營企業在生產過程中可能會遇到各式各樣的問題，我覺得有一個主題是不會變的，就是產業升級。制藥是一個由科學推動的高端制造業，處于產業升級的前端，所以我認為它不會像當前傳統制造業的民營企業那樣受到沖擊，反而還會獲得政府政策以及資本的支持。”吳曉濱說。