幼年早期麻醉暴露誘發ADHD多動樣行為的神經機制

劉月 王蓓 謝玲華 胡智勇

胡智勇，主任醫師，碩士研究生導師；浙江大學醫學院附屬兒童醫院麻醉科主任；中華醫學會麻醉學分會兒科麻醉學專業組委員；中國心胸血管麻醉學會日間手術麻醉分會副主任委員；浙江省醫學會麻醉學分會副主任委員；浙江省醫師協會麻醉學分會副會長；浙江省神經科學學會麻醉學專業委員會副主任委員；浙江省醫學創新學科（小兒麻醉學）帶頭人；主持國家自然科學基金2項及省部級課題9項。

現今，全球越來越多小兒因外科手術或有創檢查而接受不同程度的麻醉暴露，我國每年有500～600萬例小兒手術。臨床研究表明，未成熟大腦暴露于臨床常用麻醉藥可致持續性神經毒性，影響神經元的生長、分化和突觸發生，損害神經發育的過程，最終導致認知、學習和行為等異常[1-2]。麻醉暴露所致的神經毒性也是現階段兒科麻醉領域中重要的臨床和科研熱點問題[3-5]。幼年期麻醉暴露可影響皮層-皮層下環路的成熟或整合[6]，使前額葉皮層（PFC）與其下游投射腦區形成的神經環路功能異常，進而誘發注意力缺陷/多動障礙（ADHD）多動樣行為[7]。因此，對于發育中的大腦，麻醉暴露的安全問題仍亟待探究。筆者就幼年早期麻醉暴露致神經發育損害，從而誘發ADHD多動樣行為的相關研究進行概述。

1 ADHD多動樣行為的動物研究

嚙齒類動物研究通常選用出生后7d（P7）左右的動物，因為此階段是大腦突觸發生最旺盛的階段[8]，同時也是對外界干擾因素極其敏感的時期。有研究表明，幼年早期麻醉暴露可致未成熟大腦神經毒性，這種作用甚至可持續至成年，從而誘發認知、學習和行為等異常[9-10]。早期研究證實，生后7～10d（P7-P10）的小鼠氯胺酮和丙泊酚聯合麻醉可觸發神經元退行性變化，誘發出ADHD多動樣行為[11]。動物實驗表明：P7小鼠暴露于3%七氟烷4h，成年后長時程曠場實驗結果顯示，與未暴露組相比，暴露組表現出明顯的ADHD多動樣行為。隨著“幼年麻醉暴露誘發ADHD多動樣行為”的結果在越來越多的動物模型上得到證實，故而引發我們對臨床小兒麻醉的思考：動物研究所得數據是否可應用于對人體的推斷？麻醉暴露是否在人類誘發神經毒性產生ADHD多動樣行為？其存在的可能機制是什么？

2 麻醉暴露誘發ADHD多動樣行為的機制“假說”

ADHD是一種病因未明的慢性神經發育性精神障礙，主要表現為注意力缺陷、多動行為和沖動行為。研究并闡明幼年期麻醉暴露對神經行為發育的影響有助于探索麻醉暴露誘發ADHD多動樣行為的機制，從而降低幼兒早期麻醉暴露所致神經行為異常的發生率。

2.1 ADHD的神經分子機制

2.1.1 多巴胺受體（DR） 傳統上，關于ADHD的研究主要集中于兒茶酚胺能通路。meta分析顯示[12]，在至少3項獨立研究中發現7個候選基因與ADHD發病密切相關，其中5個基因變體明確涉及多巴胺神經遞質傳遞。相關研究證實，多巴胺能神經元發育受損可致多巴胺減少，誘發出ADHD多動樣行為[13]；動物ADHD模型顯示在腹側紋狀體（VS）、伏隔核（NAc）和PFC中多巴胺系統活性顯著降低，提示ADHD中多巴胺能神經元發育受損的機制。隨后，在對ADHD治療的觀察中發現，未治療的ADHD成年患者黑質紋狀體系統中多巴胺能傳遞缺陷，尤其是突觸后DR（D2、D3亞型）的密度顯著降低[14]，同時多巴胺相關區域的腦功能也發生改變，給予DR激動劑（苯丙胺）治療后可改善ADHD樣癥狀[15]。最近的研究表明，中樞多巴胺能通路參與全身麻醉的調節[16]。因此推測，幼年期全身麻醉藥暴露可致多巴胺能系統結構和功能紊亂，進而誘發出ADHD多動樣行為。由此可以推測，多巴胺能系統結構和功能紊亂并非ADHD的唯一影響因素。

2.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體 麻醉藥物主要通過調控兩大神經遞質受體家族起效，其一是傳遞興奮性信號的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，其二是傳遞抑制性信號的γ-氨基丁酸(GABA)受體。最近研究顯示，氯胺酮（NMDA受體拮抗劑）可引起小鼠紋狀體中型棘突神經元形態學變化和ADHD多動樣行為[17]。在PFC中注射NMDA受體拮抗劑可誘發出嚙齒類動物ADHD多動樣行為[7]。同時，功能性磁共振成像研究發現未使用藥物治療的ADHD患者，其額葉-紋狀體環路谷氨酸能系統功能失調，而治療ADHD的精神興奮劑（如哌甲酯、苯丙胺）可作用于PFC的NMDA受體[18-20]，推測麻醉藥物作為NMDA受體的拮抗劑可致未成熟大腦谷氨酸能系統功能障礙，可能是誘發ADHD多動樣行為的一個關鍵因素。

2.1.3 腦源性神經營養因子（BDNF） BDNF是調控突觸發生的重要神經營養因子，廣泛分布于神經系統內，在神經元的生長、分化、存活以及突觸發生、突觸重塑過程中發揮重要作用[21]。研究表明，中樞神經系統（尤其是中腦）BDNF水平的降低與ADHD的發病密切相關[22]。ADHD患兒用臨床常規治療藥物哌甲酯治療6周后，可觀察到血漿平均BDNF升高，ADHD樣癥狀也得到了相應改善[23]。而麻醉藥物引起BDNF表達下降也已被諸多研究證實。由此可推測，幼年期麻醉暴露可不同程度降低BDNF表達水平，干擾突觸發生正常進程，累及神經元的生長發育，進而誘發出ADHD多動樣行為。

2.2 ADHD的神經環路機制

2.2.1 PFC 除神經遞質系統紊亂外，有研究認為ADHD是由PFC和相關皮質下腦區突觸發生異常引起結構和功能紊亂所致[24]。作為一系列復雜反饋回路的中樞，PFC大量神經纖維投射至基底節以調控執行、運動和情感功能。PFC除參與高級認知功能外，還參與行為決策和運動執行。在獼猴中使用皮層內記錄法觀察到[25]，氯胺酮麻醉期間具有結構連接的皮層區域之間的信息傳遞被破壞。外科手術患者在氯胺酮麻醉暴露后，可抑制額葉皮層-頂壁環路的直接聯系[26]。進一步研究發現，孕鼠在氯胺酮或七氟烷麻醉暴露后，可致子代神經元丟失以及PFC層Ⅱ、Ⅲ錐體神經元發育異常[27-28]。由此可知，幼年期麻醉暴露可干擾PFC神經元的生長發育。有趣的是，增加PFC錐體神經元的活性可改善自發性高血壓大鼠（SHR）的ADHD多動樣行為[29]。在ADHD患者中均發現PFC存在不同程度的成熟延遲和活性降低[30]，用光遺傳技術精確調控小鼠PFC的興奮性和抑制性神經元比例可緩解其ADHD多動樣行為[31]。上述研究表明，幼年期麻醉暴露可損傷PFC神經元的生長發育，進而誘發出ADHD多動樣行為。麻醉暴露所引起的PFC神經元形態學改變可持續3個月之久，而形態學變化與突觸可塑性以及神經環路密切相關，這意味著幼年期麻醉暴露對PFC突觸傳遞和神經環路的作用具有長期效應。

2.2.2 突觸發生 人類突觸發生始于妊娠第三階段，直到生后3歲，此期各腦區突觸發生異常旺盛，并達到高峰，因此這是目前把3歲以內定義為生后早期階段的理論基礎。對應嚙齒類動物，各腦區突觸發生的高峰期則在P7左右[8]。發育中的大腦處于一個不停地建立、鞏固和加強神經元聯系并形成突觸結構的動態階段。大部分神經網絡通過“活性依賴”機制形成并強化，而發育中的大腦對“活性依賴”的突觸重塑失衡則更加敏感。完善的神經元功能和認知的發展取決于不同神經元之間突觸的形成，而環境因素在早期的突觸形成過程中有著至關重要的作用。Briner[32]發現，丙泊酚對內側前額葉皮質（mPFC）中樹突棘密度的發育階段有修飾作用，從而導致突觸發生過程的異常。而突觸發生過程的失常可引起大腦興奮性-抑制性失衡，進而導致行為異常。最近的研究表明，通過調控PFC中神經元的發生，改變其興奮性和抑制性神經元的比例，可緩解ADHD多動樣行為[31,33]。綜上，幼年期暴露于全身麻醉可能影響腦區內突觸結構形成以及神經元間相互作用，產生持續性神經毒性，從而導致相關的認知、學習和行為異常，如ADHD多動樣行為。

2.2.3 神經投射 在ADHD模型中除了PFC外，涉及對運動加工處理的背側紋狀體（DS）和獎賞環路的VS均被破壞[34]。ADHD多動樣行為的神經環路主要是皮層-紋狀體-丘腦-皮層環路（CSTC）[35]，幼年麻醉暴露可干擾皮層與皮層下環路的成熟或整合[6]，尤其是紋狀體[36]。在ADHD患兒中使用靜息態功能磁共振成像的研究觀察到，前額葉-紋狀體環路內的功能連接存在異常[37]。隨后的研究同樣證實了前額葉皮層和基底節之間的白質完整性降低[38]。與正常發育的兒童相比，ADHD患兒可見其四個雙側額葉-紋狀體束微觀結構的完整性受損[39]，分別是背外側皮質-尾狀束、內側前額葉皮質-尾狀束、眶額皮質-尾狀束以及腹外側-尾狀束，進一步支持“ADHD的病理生理學基礎是額葉-紋狀體環路缺陷”這一假說。總之，ADHD患兒的認知、學習和行為缺陷可能源于額葉-紋狀體環路功能異常。因此，幼年期麻醉暴露可能通過干擾額葉-紋狀體環路的正常發育過程，致使前額葉皮層及其與下游腦區構成的神經環路結構和功能異常，從而誘發ADHD多動樣行為。

3 麻醉與ADHD多動樣行為的臨床研究

ADHD患者的臨床表現可能會受到基因-環境的相互作用和影響[40]，而暴露于具有神經毒性的麻醉藥物被認為是一個重要的環境因素。一些臨床研究[41]觀察到，嬰兒期麻醉暴露與兒童后期的神經行為異常之間存在關聯。早期基于人群的出生隊列研究表明，2歲以內幼兒反復全身麻醉暴露會增加其后期發展為ADHD的風險[42]。前瞻性研究同樣證實，在1.5～5歲之間的多次全身麻醉暴露同樣可增加術后患ADHD的風險[43]。不過同時期的回顧性配對研究卻表明[44]，3歲以內幼兒全身麻醉暴露并不增加后期患ADHD的風險。相關的研究報道，在3歲前接受單次麻醉暴露的健康幼兒中，與未接受麻醉暴露的健康姊妹相比，青少年時期的智商分數（IQ）無統計學差異[45]。

幼年期麻醉暴露誘發ADHD多動樣行為的臨床研究，顯著的結果差異均提示未能平衡好各研究中潛在的干擾因素。麻醉期間除外科手術外，其他次要因素如圍術期應激反應、神經炎癥反應、疼痛以及阿片類藥物的使用亦可干擾未成熟大腦的神經發育。分子遺傳學研究表明與多巴胺受體和轉運相關的基因與ADHD發病相關[46]，提示基因背景差異也是一個易被忽略的干擾因素。盡管研究者們通過采用諸多減少混雜因素的措施，包括采用同胞配對的隊列研究[45]，最大化減少基因背景差異的影響；采用腹股溝斜疝手術，更大程度的排除手術自身對神經發育過程的影響等等，但是到目前為止仍缺乏有效完善的評估系統來排除諸多混雜因素的干擾，現階段用于評估幼兒神經認知功能的指標對隨后的評估和長期結果仍然具有較弱的預測價值[47]。為更好地控制潛在的干擾因素并克服觀察性研究的缺點，目前正在進行兩項大規模臨床研究來觀察全身麻醉對兒童行為的影響。其一是多位點、雙向的同胞配對的隊列研究，即兒科麻醉神經發育評估（PANDA）研究，其二是梅奧兒童安全（MASK）研究。最新發表的MASK研究結果證實[48]，3歲以內幼兒進行麻醉和手術并不會對兒童的IQ產生不良影響。但是，該研究認為兒童進行多次麻醉手術可能與特定神經心理方面的改變相關，可能會增加學習和行為上的困難。雖然該研究已經盡可能應用多方式對納入兒童的神經心理和行為進行評估，但仍存在一定的局限性，尤其是單次手術的兒童其麻醉對神經心理發育的影響。諸多研究證實麻醉暴露僅與多次重復或長時間的暴露有關，而與單次麻醉暴露無關。因此我們仍然需要進行更多的高質量研究來探索重復和長期麻醉暴露對幼兒的影響。

4 總結

本文綜述了幼年早期麻醉暴露對神經發育（包括突觸發生、神經遞質以及神經環路）的影響，以及額葉皮層-紋狀環路受損害后導致ADHD多動樣行為的一系列動物和臨床研究，為更安全的使用全身麻醉提供理論依據及科研方向。