壽胎丸治療先兆流產(chǎn)有效性比較的Meta分析*

江偉華 石明晴

浙江省麗水市中醫(yī)院 浙江 麗水 323000

先兆流產(chǎn)，屬中醫(yī)學(xué)“胎漏”“胎動(dòng)不安”范疇，是墮胎、小產(chǎn)的先兆，是婦科常見病之一。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要應(yīng)用黃體酮類藥物等治療先兆流產(chǎn)。對(duì)于黃體功能低下引起的先兆流產(chǎn)，如補(bǔ)充黃體酮治療，可能有效，但對(duì)于其他類型的先兆流產(chǎn)，使用外源性黃體酮并無明顯的保胎效果，只因減少子宮收縮而推遲流產(chǎn)的發(fā)生而已[1]。張英云等[2]認(rèn)為壽胎丸治療先兆流產(chǎn)，在總有效率方面優(yōu)于黃體酮治療組，明顯改善先兆流產(chǎn)的陰道出血、小腹墜痛等癥狀。而康銀閣[3]認(rèn)為，加減壽胎丸能穩(wěn)定和增長妊娠期血P、E2、HCG水平。鑒于此，本研究旨在通過Meta分析的方法，合并分析目前臨床上評(píng)價(jià)壽胎丸和黃體酮治療先兆流產(chǎn)的研究結(jié)果，初步評(píng)價(jià)壽胎丸和黃體酮在治療先兆流產(chǎn)方面的優(yōu)劣。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：檢索所有的壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，剔除數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以及對(duì)照組采用非激素治療對(duì)照的文獻(xiàn)。

1.2 干預(yù)與結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組為壽胎丸組，對(duì)照組為激素治療組。結(jié)局指標(biāo)包括：①中醫(yī)癥狀積分（陰道出血，腰酸脹痛，小腹墜痛，兩膝酸軟，神疲肢倦，口干咽燥，頭暈耳鳴，夜尿頻多，自然墮胎史）；②P水平變化；③HCG水平變化；④臨床療效。

1.3 檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“shoutai pill”，中文檢索詞為“壽胎丸”，“先兆流產(chǎn)”，時(shí)間為最近15年（2001至2016年），期刊不限。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)：兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定最終是否納入，如遇分歧則通過討論決定。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[4]關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行如下方面評(píng)價(jià)：①采用何種隨機(jī)分配方法；②是否進(jìn)行分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出。對(duì)于有撤出或失訪的研究，將考慮是否采用了ITT分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，則該研究發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(未提及或不清楚)，則該研究存在中等度偏倚的可能性，評(píng)為B級(jí)；如果其中一條或多條完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，P＞0.1時(shí)認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析[5]；P≤0.1且I2＞50%時(shí)，認(rèn)為各研究間具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；P≤0.1，且I2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間具有中、低度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[6]。療效指標(biāo)采用區(qū)間估計(jì)，計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比(OR)及其95%CI表示，計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢到了58篇文獻(xiàn)。其中外文數(shù)據(jù)庫中檢索出1篇文獻(xiàn)，為中文全文。其余57篇均為已發(fā)表的國內(nèi)文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要剔除48篇研究，其中3篇為基礎(chǔ)研究，2篇為綜述，4篇為名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，2篇為壽胎丸聯(lián)合西藥治療IVF-ET先兆流產(chǎn)，37篇為壽胎丸聯(lián)合聯(lián)合激素治療先兆流產(chǎn)。初篩出10篇文獻(xiàn)。通過進(jìn)一步閱讀全文，其中1篇文獻(xiàn)為非激素治療對(duì)照，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除。最終納入9篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究特征與質(zhì)量：本研究納入了9篇研究，共968例患者。均為在中國進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究。基線可比，基本特征見表1。

試驗(yàn)組均為壽胎丸治療組，對(duì)照組（西藥組）其中4篇[2,7-8,12]采用黃體酮注射液作對(duì)照，2篇[3,10]采用地屈孕酮片作為對(duì)照，3篇[9,10,13]采用黃體酮注射液聯(lián)合絨毛膜促性腺激素作為對(duì)照。7篇文獻(xiàn)[2,7,9-13]報(bào)道了臨床療效情況，2篇文獻(xiàn)[2,8]報(bào)道了中醫(yī)癥狀積分變化情況，4篇[3,7-8,11]文獻(xiàn)報(bào)道了P水平變化情況，3篇文獻(xiàn)[3,7,11]報(bào)道了β-HCG水平變化情況。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，6篇文獻(xiàn)[3,7-8,11-13]為B級(jí)，其余為C級(jí)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 壽胎丸組與西藥治療組P水平變化值比較：4篇[3,7-8,11]研究報(bào)道了P水平變化評(píng)估先兆流產(chǎn)治療療效，研究間具有顯著異質(zhì)性（χ2=10.63，P=0.01，I2=72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，MD=-0.03，95%CI(-1.98，1.93)，提示壽胎丸組P水平升高值與西藥治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。亞組分析，壽胎丸組與孕激素治療組比較，MD=0.55，95%CI(-1.99，3.08)，提示壽胎丸組P升高值與孕激素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。壽胎丸組與黃體酮聯(lián)合絨毛膜促性腺激素（HCG）治療組比較，MD=-1.13，95%CI(-1.91，-0.35)，提示壽胎丸組P水平升高值低于黃體酮聯(lián)合HCG治療組(P＜0.05)。見圖1。

圖1 壽胎丸組與西藥治療組P水平變化值比較

2.4 壽胎丸組與西藥治療組β-HCG水平變化值比較：3篇文獻(xiàn)[3,7,11]報(bào)道了β-HCG水平變化評(píng)估先兆流產(chǎn)治療療效，研究間有顯著異質(zhì)性（χ2=38.69，P＜0.01，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，MD=－8798.99，95%CI(－23302.50，5704.53)，提示壽胎丸組β-HCG水平升高值與西藥治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。亞組分析，壽胎丸組與黃體酮治療組比較，MD=-15152.93，95%CI(-25714.48，-4591.38)，提示壽胎丸組β-HCG升高值低于孕激素組(P＜0.05)。壽胎丸組與黃體酮聯(lián)合HCG治療組比較，MD=3259.30，95%CI(820.75，5697.85)，提示壽胎丸組β-HCG水平升高值高于黃體酮聯(lián)合HCG治療組(P＜0.05)。見圖2。

圖2 壽胎丸組與西藥治療組β-HCG水平變化值比較

2.5 壽胎丸組與西藥治療組中醫(yī)癥狀積分變化值比較：2篇研究[2,8]報(bào)道了中醫(yī)癥狀積分評(píng)估治療療效，研究間無異質(zhì)性（χ2=0.00，P=0.94，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，MD=13.32，95%CI(-60.84，87.48)，提示壽胎丸組中醫(yī)癥狀積分降低值與西藥治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 壽胎丸組與西藥治療組中醫(yī)癥狀積分變化值比較

2.6 壽胎丸組與西藥治療組總有效率比較：7篇研究[2,7,9-13]報(bào)道了總有效率評(píng)估先兆流產(chǎn)治療療效，研究間有中度異質(zhì)性（χ2=10.75，P=0.10，I2=44%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，OR=1.97，95%CI(1.12，3.46)，提示壽胎丸組總有效率優(yōu)于西藥治療組（P＜0.05）。

亞組分析，壽胎丸組與孕激素組比較，OR=1.32，95%CI(0.75，2.34)，提示壽胎丸組總有效率與孕激素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。壽胎丸組與黃體酮聯(lián)合HCG治療組比較，OR=4.02，95%CI(1.86，8.68)，提示壽胎丸組總有效率優(yōu)于黃體酮聯(lián)合HCG治療組（P＜0.05）。見圖4。

圖4 壽胎丸組與西藥治療組總有效率比較

3 討論

壽胎丸是治療滑胎及防治流產(chǎn)的經(jīng)典方，系清代張錫純所創(chuàng)，方中以菟絲子為君藥，平補(bǔ)腎陰腎陽，為補(bǔ)腎安胎要藥；桑寄生、續(xù)斷共為臣藥，具有補(bǔ)益肝腎、調(diào)理沖任、固本安胎作用；阿膠為血肉有情之品，在本方中具有佐助和佐制作用，滋陰養(yǎng)血補(bǔ)血安胎，壽胎丸全方合用具有補(bǔ)腎滋陰養(yǎng)血、固攝沖任安胎之效。錢正偉[14]運(yùn)用加減壽胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)共76例，總有效率達(dá)94.74%。中藥保胎主要是由于多靶點(diǎn)綜合作用的結(jié)果，既可作用于受體調(diào)節(jié)性激素平衡和卵巢功能，亦可作用于子宮平滑肌，抑制子宮平滑肌的收縮。研究發(fā)現(xiàn)中藥保胎成功者的血清P、HCG水平明顯升高[3,7-8]。壽胎丸方中菟絲子、續(xù)斷、桑寄生均有抑制子宮平滑肌收縮，促黃體及子宮發(fā)育的作用，可使LH與P的水平升高；菟絲子還具有雌激素樣活性，促進(jìn)子宮的生長發(fā)育[15]。所以中藥可以直接或間接調(diào)節(jié)內(nèi)源性激素的平衡，穩(wěn)定升高孕激素水平。

本研究通過Meta分析的方法，比較了中藥壽胎丸與西藥（黃體酮/地曲孕酮/黃體酮＋HCG）治療先兆流產(chǎn)的有效性與安全性。在改善癥狀即中醫(yī)癥狀積分方面，壽胎丸與西藥組比較無差異；在改善體內(nèi)激素水平（P、β-HCG）方面，壽胎丸與西藥組比較無差異；但在有效率比較方面，壽胎丸組高于西藥組。亞組分析時(shí)，壽胎丸與孕激素治療組改善體內(nèi)P水平方面比較無差異，而壽胎丸組的P值升高值低于孕激素聯(lián)合HCG組；壽胎丸組β-HCG水平升高值低于孕激素治療組，而高于孕激素聯(lián)合HCG組；壽胎丸組的有效率高于孕激素組。本研究的局限性在于雖然采用了廣泛的檢索策略，但目前臨床上有關(guān)壽胎丸治療先兆流產(chǎn)報(bào)道較少，僅納入9篇文獻(xiàn)；且納入的研究均為國內(nèi)文獻(xiàn)，國內(nèi)臨床證據(jù)等級(jí)偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且多數(shù)研究未描述具體的隨機(jī)分配方案、盲法以及分配隱藏方案的實(shí)施過程。

綜上所述，當(dāng)前研究證明，壽胎丸具有多靶點(diǎn)作用，可以通過整體性作用調(diào)節(jié)全身功能系統(tǒng)，利于胚胎的著床與發(fā)育，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。而對(duì)于因胚胎存在缺陷或染色體異常等原因而出現(xiàn)先兆流產(chǎn)者，則會(huì)順其自然。因此，使用壽胎丸治療先兆流產(chǎn)，是一種順應(yīng)自然、因勢(shì)利導(dǎo)的治療方法，值得臨床進(jìn)一步研究。