25羥維生素D與彌漫性毒性甲狀腺腫相關性研究

徐定波 涂萍 王艷

[摘要] 目的 觀察彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）患者25羥維生素D[25（OH）D]水平變化，分析其與甲狀腺激素及相關自身抗體的關系。 方法 選擇2015年10月～2017年3月在我院就診的初發、未經治療的60例Graves病患者和60例健康對照者，采用化學發光法檢測血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），電化學發光法檢測血清TSH受體抗體（TRAb）和25（OH）D水平，比較兩組間25（OH）D差異。同時將Graves病患者根據25（OH）D水平分為維生素D正常組、維生素D不足組、維生素D缺乏組，比較各組間甲狀腺激素及相關自身抗體的差異。對25（OH）D與甲狀腺激素及自身抗體的相關性進行分析。 結果 Graves病組25（OH）D水平低于對照組（P<0.01），且隨25（OH）D的減少，T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb升高（P<0.01），TSH降低（P<0.01）。25（OH）D與T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈負相關，與TSH呈正相關。 結論 25（OH）D減少與Graves病發病有關，對25（OH）D減少的Graves病患者補充維生素D可有利于甲狀腺功能的恢復。

[關鍵詞] 25羥維生素D；彌漫性毒性甲狀腺腫；甲狀腺功能；自身免疫

[中圖分類號] R581.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）27-0022-03

[Abstract] Objective To observe the changes of 25-hydroxyvitamin D[25（OH）D] level in patients with diffuse toxic goiter （Graves disease）， and to analyze its relationship with thyroid hormone and related autoantibodies. Methods A total of 60 patients with initial and untreated Graves disease and 60 healthy controls in our hospital from October 2015 to March 2017 were enrolled in this study. Chemiluminescence was used to detect serum triiodothyronine（T3）， thyroxine （T4）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH）， anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb）， anti-thyroglobulin antibody （TGAb）. The serum TSH receptor antibody （TRAb） and 25（OH）D were determined by electrochemiluminescence， and the difference of 25（OH） D between the two groups was compared. At the same time， patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormone between two groups were compared. At the same time， the patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormones and related autoantibodies between groups were compared. The correlation between 25（OH）D and thyroid hormones and autoantibodies was analyzed. Results The level of 25（OH）D in Graves disease group was lower than that in the control group （P<0.01）， and T3， T4， FT3， FT4， TPOAb and TRAb increased and TSH decreased with the decrease of 25（OH）D （P<0.01）. 25（OH）D was negatively correlated with T3， T4， FT3， FT4， TPOAb， TRAb， and positively correlated with TSH. Conclusion The reduction of 25（OH）D is associated with the pathogenesis of Graves disease. Vitamin D supplementation in Graves disease patients with 25（OH）D reduction may be beneficial to the recovery of thyroid function.

[Key words] 25-hydroxyvitamin D； Dffuse toxic goiter （Graves disease）； Thyroid function； Autoimmune

維生素D在維持血清鈣磷濃度的穩定中起重要作用，維生素D的缺乏將導致或加重包括骨質疏松在內的多種骨礦鹽疾病的發生，25羥維生素D[25（OH）D]水平作為評價維生素D營養狀況的客觀指標[1]在臨床上日益受到重視。近年來已有研究表明[2-4]，25（OH）D除影響鈣磷代謝外，還參與體內自身免疫調節，其缺乏與許多自身免疫相關性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病等相關。甲狀腺功能亢進癥是常見的繼發性骨質疏松病因之一[5]，除甲狀腺激素本身對骨代謝的影響外，此類患者25（OH）D缺乏可能也是導致骨質疏松的原因之一。彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）是一種自身免疫性疾病，主要表現為高代謝癥候群及甲狀腺彌漫性腫大，臨床上是引起甲狀腺功能亢進癥的主要疾病，其發病與自身免疫密切相關。為此，本研究旨在通過觀察Graves病患者血清25（OH）D水平變化，以探討兩者之間的關系，為Graves病的預防及治療提供更多臨床思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年10月～2017年3月在我院就診的初發、未開始治療的Graves病患者60例（Graves病組），其診斷標準參照《中國甲狀腺疾病診治指南》，男32例，女28例，平均年齡（35.12±12.17）歲。同時選取來院健康體檢人員60例作為對照組，男29例，女31例，平均年齡（34.83±11.72）歲。并將Graves病患者根據25（OH）D水平分為三組[6]：維生素D缺乏組（<20 ng/mL）20例，維生素D不足組（20～29 ng/mL）28例，維生素D正常組（≥30 ng/mL）12例。以上研究對象均排除甲狀旁腺疾病、風濕免疫性疾病、肝腎疾病、糖尿病及近期使用過鈣劑、維生素D及糖皮質激素等。

1.2 研究方法

入選受試者禁食8～12 h后，晨起抽取空腹靜脈血，測定血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、TSH受體抗體（TRAb）和25（OH）D等。

由專人測量身高、體重，計算體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

1.3 檢測方法

T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb測定采用化學發光免疫分析法，檢測儀器為拜耳ADIVA CentaurCP全自動化學發光免疫分析儀；TRAb和25（OH）D測定采用電化學發光免疫分析法，檢測儀器為羅氏Cobas e601電化學發光全自動免疫分析儀。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗及方差分析，非正態分布數據以中位數（四分位間距）表示，組間比較采用非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗），相關性分析采用Pearson或Spearman相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及25（OH）D水平比較

兩組性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義（P>0.05），Graves病組25（OH）D水平低于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 Graves病組不同25（OH）D水平亞組甲狀腺功能比較

Graves病組不同25（OH）D水平亞組年齡、BMI、TGAb比較，差異無統計學意義（P>0.05）。維生素D不足組T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于維生素D正常組（P<0.01），TSH低于維生素D正常組（P<0.01）；維生素D缺乏組T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于維生素D不足組（P<0.01），TSH低于維生素D不足組（P<0.01）。見表2。

2.3 25（OH）D水平與甲狀腺激素水平及自身抗體相關性分析

25（OH）D水平與T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈負相關，與TSH呈正相關。見表3。

3 討論

Graves病是最常見的引起甲狀腺功能亢進癥的疾病，臨床上發現此類患者易伴有骨質疏松癥，其主要機制為甲狀腺激素可增加破骨細胞活性，加速骨轉換，使骨吸收增加，從而導致骨量丟失[7]。同時，促甲狀腺激素本身也可直接抑制骨吸收，Graves病患者促甲狀腺激素降低，導致骨吸收增加[8]。25（OH）D在骨質疏松發病過程中的作用明確，同時近年來研究發現，25（OH）D還參與了體內許多自身免疫性疾病的發生發展，Graves病發病與甲狀腺自身免疫密切相關。因此，25（OH）D缺乏與Graves病及其容易導致骨質疏松是否有關已成為關注熱點。

本研究結果顯示，Graves病組25（OH）D水平低于對照組（P<0.01），在Graves病組隨著25（OH）D水平的下降，T3、T4、FT3、FT4等水平增加（P<0.01），TSH水平下降（P<0.01），25（OH）D水平與T3、T4、FT3、FT4等呈負相關，與TSH呈正相關，與雷藝等[9]報道相一致。Kawakami Tani T等[10]將Graves病患者隨機分為單獨使用甲巰咪唑組和甲巰咪唑聯合1，25（OH）2D3治療組，結果發現聯合治療組患者甲狀腺激素水平恢復更快，也說明25（OH）D在Graves病的發病過程中起了一定作用。維生素D與Graves病相關性的機制可能與維生素D相關基因的多肽性以及維生素D受體基因有關[11-12]。Graves病發病機制中患者由于免疫功能缺陷，輔助性T淋巴細胞功能增強，導致甲狀腺發生自身免疫反應。維生素D與受體結合后，可抑制輔助性T淋巴細胞的增殖以及相關細胞因子的釋放，從而影響免疫調節[13]，阻止或改善Graves病的發病和進展。另一方面，維生素D受體也屬于蛋白質，甲亢患者高代謝狀態使蛋白質分解增多，維生素D受體減少，該抑制作用減弱，從而也影響了免疫調節。本研究結果顯示隨著25（OH）D水平的下降，TPOAb、TRAb升高（P<0.01），呈負相關。25（OH）D水平與TPOAb、TRAb等自身抗體的負相關性，也支持25（OH）D不足或缺乏可能通過參與自身免疫調節從而導致Graves病的發生。

但目前有關Graves病患者25（OH）D水平變化也有不同研究結果，王轉鎖等[14]研究顯示，Graves病患者血清25（OH）D水平高于正常對照組，維生素D缺乏率較對照組低，認為其機制可能是Graves病患者可使骨吸收增強，血鈣增高、甲狀旁腺激素降低，這些因素可抑制1-α-羥化酶活性，從而使25（OH）D 轉化為骨化三醇減少。苗巍等[15]研究顯示，Graves病患者的25（OH）D水平與TRAb呈負相關，與FT3、FT4、TSH、TPOAb 和TGAb無顯著相關性。導致研究結果不同的原因可能與研究樣本量大小、血25（OH）D檢測方法、甲狀腺功能狀態以及地域不同等因素有關。

綜上，本研究結果提示臨床上對于Graves病患者應重視血清25（OH）D的檢測，對于25（OH）D水平不足的患者在給予抗甲狀腺藥物治療的同時及時補充維生素D可能有利于甲狀腺功能的恢復，為臨床上對Graves病的預防及治療，尤其是難治性Graves病的治療提供更多臨床思路。

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（收稿日期：2018-05-24）