低分子肝素對行PICC置管的非小細胞肺癌患者療效觀察

傅曉君 徐軍 姚源山

[摘要] 目的 探討低分子肝素運用于非小細胞肺癌患者通過PICC途徑進行化療的療效。 方法 選取我院胸外科2016年7月～2017年6月收治的通過PICC置管途徑進行化療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者62例，將納入的患者按照隨機數字表進行隨機分為干預組（n=31）與對照組（n=31）。兩組患者均采用含鉑類聯合化療方案，干預組在此基礎上加用低分子肝素鈣注射液，2周后進行療效對比，比較兩組患者治療前與周期化療結束時療效、凝血指標變化并觀察2周期化療結束后毒副作用。 結果 研究過程中對照組中有2例患者發生PICC置管術后深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），退出本次研究；干預組總有效率（90.32%），對照組總有效率（62.07%），兩組總有效率具有統計學差異（P<0.05）；兩組患者治療前各項凝血指標組間無差異，P均>0.05，具有可比性；治療后，干預組的各項凝血指標較治療前均無統計學差異（P>0.05）；對照組的血小板計數（PLT）、血漿纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）三個指標的平均值均較前升高，有統計學差異（P<0.05）；兩組患者化療期間，干預組產生的不良反應明顯低于對照組（P<0.05）。 結論 低分子肝素運用于非小細胞腫瘤患者通過PICC途徑進行化療的療效顯著，明顯緩解機體高凝狀態，減少患者化療期間產生的不良反應的發生率，也有可能降低靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）發生率。

[關鍵詞] 低分子肝素；非小細胞肺癌；PICC；化療

[中圖分類號] R364.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）27-0088-05

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of low molecular weight heparin in chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer treated with PICC. Methods 62 patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） who were treated with chemotherapy through the PICC catheter from July 2016 to June 2017 in thoracic surgery department of our hospital were randomized into intervention group（n=31） and control group（n=31） according to a random number table. Both groups were treated with platinum-containing combined chemotherapy. The intervention group was treated with low-molecular-weight heparin calcium injection based on the above treatment. The curative effect was compared after 2 weeks. The curative effect and blood coagulation index change were compared between the two groups before treatment and at the end of cycle chemotherapy. And the toxic side effects after the end of 2 cycles of chemotherapy were observed. Results During the study， 2 patients in the control group had deep vein thrombosis（DVT） after PICC catheterization and withdrew from the study. The total effective rate was 90.32% in the intervention group and 62.07% in the control group， and there was significant statistical difference in the total effective rate between the two groups（P<0.05）. There was no difference between the two groups in the blood coagulation index before treatment， P>0.05. There were no statistically significant difference in blood coagulation parameters before and after treatment， P>0.05. The mean values of platelet count （PLT）， plasma fibrinogen （Fib）， and D-dimer（DD） in the control group were all increased compared with those before（P<0.05）， and there was a statistically significant difference. During the course of chemotherapy，the adverse reactions of the intervention group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The use of low molecular weight heparin in the treatment of non-small cell neoplasms by PICC pathway has significant curative effect， which significantly relieves the hypercoagulable state of the body， reduces the incidence of adverse reactions during chemotherapy， and may also reduce the incidence of deep vein thrombosis （DVT）.

[Key words] Low molecular weight heparin； Non-small cell lung cancer； PICC； Chemotherapy

原發性支氣管癌（primary bronchogenic carcinoma）簡稱肺癌，起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，目前病因和發病機制尚未明確，大多學者與吸煙、職業致癌因子、空氣污染以及電離輻射等有關，其中世界公認的高危險因素是吸煙。根據世界衛生組織（WHO）推薦的組織學標準，將肺癌分為小細胞癌（SCLC）和非小細胞癌（NSCLC），由于NSCLC早期診斷缺乏特異性，一經確診基本屬于晚期，難以進行手術根治，治療方法基本采用鉑類藥物進行化療。法國學者Armand Trousseau首次提出了惡性腫瘤患者有自發高凝血狀態的猜想[1]，現已被學者證實[2]。此外，化療藥物的副作用也增加了患者的高凝血狀態。有學者研究95%的腫瘤患者有特發性靜脈血栓栓塞癥（Venous thrombus embolism，VTE）高危險因素，一旦發生，嚴重影響腫瘤患者的生活質量，導致預后不佳[3]。抗凝、抗血液高粘狀態藥物是目前輔助化療的熱點，臨床上大多采用低分子肝素通過PICC途徑對多次需化療患者進行輔助化療，緩解患者機體高凝血狀態，因此，選取我院2016年7月～2017年6月收治的非小細胞肺癌通過PICC途徑化療的患者62例，探討低分子肝素的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月～2017年6月經PICC途徑化療的非小細胞肺癌的患者62例，按照納入及排除標準對患者按照隨機數字表法分組，分為干預組（n=31）與對照組（n=31）。兩組患者的性別、年齡、組織學類型、TNM分期、化療方案及置管部位差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 納入標準 （1）經病理組織學或細胞學檢查，根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）2017年NSCLC分期第八版，經TNM分期為局部晩期或晚期（ⅢA、ⅢB、Ⅳ）并診斷為非小細胞肺癌患者；（2）身體狀況一般，卡氏體力狀況（KPA）評分≥65分，經過初步判斷生存期≥3個月；（3）年齡≤75歲；（5）需反復化療患者；（4）支持本臨床試驗，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 （1）拒絕參加本實驗或不符合納入標準患者；（2）合并嚴重慢性心腦血管疾病或患有精神疾病者；（3）凝血功能障礙者；（4）對低分子肝素過敏者；（5）中途退出者。

1.2 方法

兩組患者均采用PICC置管途徑化療+對癥基本治療方案，具體化療方案依據患者組織學類型、身體條件進行選擇，用量依據患者的體表面積。干預組在此基礎對患者皮下注射低分子肝素鈉（0.4 mL/4000 iu，德國安萬特制藥有限公司），化療前1 d開始皮下注射，并使用10 U/L低分子肝素鈉鹽水溶液5 mL正壓對PICC置管進行封管，每日一針，每日一次，用藥1周，對照組在采用生理鹽水20 mL進行正壓封管。兩組患者均休息21 d為1個周期，兩組患者在治療期間均不使用與低分子肝素作用相同或相近的抗凝、活血化疲等藥物或非藥物療法，2個周期化療結束后，對納入的患者進行療效評價。

1.3 療效評價

1.3.1 KPS評分 統計記錄治療前及2個周期化療結束后的KPS評分，按美國東部腫瘤協作組（ECOG）制定的標準評定。顯效：治療后比治療前提高20分或以上；有效：治療后比治療前提高10分；穩定：治療后比治療前降低10分或沒有變化；無效：治療后比治療前下降20分或以下。總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.2 凝血功能指標 抽血化驗檢查治療前空腹測量血沉（ESR）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、血衆纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）、部分活化凝血活酶時間（APTT）及血小板計數（PLT），2周化療結束后再檢查上述指標，評價兩組治療方案對凝血功能的影響。

1.3.3 不良反應 兩組患者治療開始前及第2周期結束時分別進行整體評估，檢測血常規、肝腎功能、心電圖等。按照抗癌藥物毒副反應表現和分級標準對治療的不良反應進行分級評價。

1.4 統計學處理

所有研究數據均采用SPSS21.0統計學軟件包進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以百分率表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本次研究過程中，對照組中有2例患者因發生PICC置管術后深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），因而不參與本次兩周化療期結束后的療效評價。

2.1 兩組KPS評分比較

兩組患者治療前的KPS評分均無顯著統計學差異（P>0.05），2周期化療結束后，對患者再次進行KPS評分，對照組的患者KPS均分（76.01分）較治療前均分（80.04分）稍有增高，但差異無統計學意義（P>0.05）；干預組KPS均分（76.01分）較治療前均分（80.04分）有所下降（P<0.05），差異有統計學意義，兩組患者KPS均分在治療后有顯著的統計學差異（P<0.05）；根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）制定的標準評定兩組患者的療效，干預組的總有效率（90.32%）明顯高于對照組總有效率（62.07%）。見表2～3。

2.2 兩組凝血功能指標比較

兩組凝血指標在治療前均無統計學差異（P>0.05），在兩周期化療結束后，干預組的各項指標治療前后均無顯著性差異，而對照組的D-D、Fib、PLT三個指標較治療前均有所升高差異有統計學意義（P<0.05），與干預組的上述指標進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.3 兩組患者化療期間不良反應比較

2周期化療結束后，對兩組患者采用抗癌藥物毒副反應表現和分級標準進行評價，兩組患者在嘔吐、惡心、便秘、乏力不良反應上表現出差異（P<0.05），干預組化療期間的不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.05），剩余不良反應表現，兩組患者差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3討論

肺癌本身分泌促凝物質，使肺癌患者機體處于高凝狀態，特別是晚期肺癌患者。國內的研究也證明癌瘤患者存在較普遍的血液“高粘”狀態。邵夢陽[4]通過觀察454例癌癥患者血液流變變化，認為中晚期癌癥患者全血粘度和血漿粘度增高，血球壓積增高，血沉加快。隨著對晚期腫瘤機體高凝血狀態的進一步研究，國外有學者報道高凝血狀態促進肺癌生長、擴散及轉移[5]。同樣的，徐春華等[6，7]研究證實凝血纖溶系統紊亂與腫瘤的侵襲、遷移、生長密切相關，他們根據大樣本，長期隨訪發現抗凝治療不但可以抑制腫瘤細胞的侵襲，而且與化療結合能延長某些患者的存活時間。普通肝素（UFH）最早是在肝臟中發現而得名，研究發現它具有抗凝的作用，因而廣泛應用于臨床。低分子肝素是根據物理、化學等方法從普通肝素中降解得到的，其分子質量約為5000 Da。低分子肝素被用于臨床的這五十年以來，其分子質量小，穴點作用針對性強，具有抗凝血作用、不良反應少、半衰期長、生物利用度高、臨床用藥無需時刻檢測等優點，而被臨床醫生高度關注，臨床應用的治療范圍不斷擴大[7-8]。目前，研究表明低分子肝素的藥理作用是抗細胞粘附作用、抗氧自由基作用、抗病毒作用、抗補體作用、調節血脂作用[9-11]。纖維蛋白原（Fib）是機體急時相反應蛋白，在肺癌患者體內可明顯升高，有助于癌栓形成及癌細胞的轉移。

Palumbo等[12]通過建立肺癌小鼠模型，敲除纖維蛋白原基因，發現肺部及淋巴部位的轉移瘤明顯減少，提示纖維蛋白原有助于腫瘤轉移、增加腫瘤細胞粘附能力等方面發揮關鍵作用，也影響著腫瘤的血液及淋巴轉移。D-D二聚體是血液中纖維蛋白單體經活化因子XIII交聯后，在纖溶酶作用下形成的一種比較特異性的降解產物，是一種特異性的纖溶過程標記物，主要成分是纖溶酶原、纖溶酶原激活物、纖溶酶及纖溶酶抑制物，其源自于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊。正常人體血液中二聚體含量極低，研究發現其濃度增高，體內凝血、纖溶系統被雙重觸發，導致血液發生凝集反應，表明體內存在著高凝血狀態。此外，D-D二聚體在機體的一系列反應可引起腫瘤宿主界面的基質分離，同時對腫瘤基質及血管生成有促進作用，從而促進腫瘤進展。因此，臨床上認為D-D二聚體水平的升高也間接反映了腫瘤的侵襲能力增強[13-14]。同時D-D二聚體水平可預測其血栓發生的危險程度，以及估計病情發展狀況的依據[15]。

血小板主要是從骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質，在人體血液中保持著恒定的含量，其數量是反映血小板的生成與破壞情況的指標，反應機體凝血與造血的功能情況，在止血、血栓形成以及引起炎癥反應中有重要的作用。2017年，加州大學Emma Lefrancais教授與其同事在活體小鼠肺部通過視頻顯微鏡發現除骨髓及脾臟移位外，肺部其實也是一個產生血小板并且儲存造血原始的組織[16]。因此這一結論對于肺癌患者血液中的血小板數量比正常人多給出了一定的解釋，但具體的產生機制還尚不明確。

本研究在對患者2周期化療后的療效比較分析顯示，干預組的臨治療總有效率（90.32%）較對照組（62.07%）顯著增高，治療效果較為滿意，改善晚期腫瘤的生活質量，但是目前對于低分子肝素如何改善患者的生活質量的藥理機制還不明確；對照組的各項凝血指標較治療前均有所升高（P<0.05），而干預組的各項指標較治療前無統計學差異（P>0.05），提示低分子肝素能降低患者機體的高凝學狀態，改善了凝血功能，維持了血液的正常流動，能夠減少血栓、瘤栓的發生，從而有利于腫瘤患者的治療。在治療的過程中，對照組發生的不良反應較干預組顯著增多（P<0.05），可以明顯減輕化療后的毒副反應。但是本研究中有兩名患者因為2例患者因發生PICC置管術后深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）而退出最終的臨床療效分析。近年來，PICC置管在腫瘤患者運用廣泛，尤其是需要反復化療的晚期腫瘤患者可能導致DVT的發生，是PICC置管的嚴重并發癥，文獻報道，PICC置管后DVT發生率為2.47%～38.00%[17-18]。

研究表明并發DVT原因是異物刺激、損傷血管內皮細胞有關，而晚期腫瘤患者機體本身就是處于高凝血狀態，以及各種化療藥物對血管內皮的進一步損傷，會更進一步引發DVT[19]。在此實驗結果里，我們認為低分子肝素改善了晚期腫瘤患者的凝血狀態，進而降低了因為PICC置管引發的DVT，田靜等[20]對此進行過研究，他們發現對腫瘤患者應用PICC置管進行化療，同時加用低分子肝素后，其DVT發生率為0，未應用過低分子肝素的患者DVT發生率為7.1%，與我們目前所認為的一致，對照組的DVT發生率6.4%。盡管如此，低分子肝素的應用方式及療程還需更多的學者進一步研究[20]。本研究也有不足之處，因為人力、時間、物力等有限，并未在臨床開展不同劑量的低分子肝素、療程對非小細胞肺癌患者（NSCLC）凝血指標變化和遠期的臨床療效的分析，本研究使用的低分子肝素劑量、療程均是常規方法，僅對非小細胞肺癌（NSCLC）患者的影響進行了近期的探索，對于低分子肝素作為輔助化療更深層次的研究，仍需大樣本，長期隨訪。

綜上所述，低分子肝素運用于通過PICC置管進行化療的非小細胞肺癌患者，其療效滿意，安全性高，顯著的降低了患者機體的高凝血狀態并改善了患者的預后，在臨床上值得大力推廣。

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（收稿日期：2018-03-24）