首發(fā)間質(zhì)性肺病的無肌病性皮肌炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊華 李寧

[摘要] 無肌病性皮肌炎臨床少見，呈多系統(tǒng)損害，合并間質(zhì)性肺病的患者預(yù)后不良。該病首發(fā)癥狀不一，對(duì)于早期不伴皮膚肌肉癥狀、僅有非特異性肺部病變的可疑患者應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，盡早完善免疫學(xué)檢查。治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等。本文報(bào)道1例首發(fā)間質(zhì)性肺病的無肌病性皮肌炎患者，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就該病近年來的診治進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 間質(zhì)性肺病；無肌病性皮肌炎；自身免疫性疾病；免疫抑制劑

[中圖分類號(hào)] R593.26；R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）27-0147-03

臨床無肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是一種較為少見的自身免疫性疾病，可侵犯多系統(tǒng)，首發(fā)癥狀不一，合并間質(zhì)性肺病者預(yù)后不良，死亡率高，某些血清特異性抗體可作為診斷和判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。隨著近年來研究的不斷深入，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、新型免疫抑制劑和生物制劑等使得本病的預(yù)后大為改觀。報(bào)告結(jié)合本文收治的1例患者并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在對(duì)無肌病性皮肌炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法進(jìn)行歸納，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男，42歲，因“咳嗽、憋氣2月”于2015-12-20來診。查體：雙肺呼吸音粗，中下肺聞及濕啰音。查C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高，血常規(guī)、血沉、肝腎功、心肌酶譜、血?dú)庹＃筄、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、肺相關(guān)腫瘤標(biāo)志物正常；肺炎支原體抗體陰性；1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM）試驗(yàn)正常。胸部CT示雙中下肺野對(duì)稱分布的彌漫性陰影（封三圖8、圖9）。痰培養(yǎng)、痰真菌、痰抗酸桿菌均陰性；結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性。肺通氣功能正常，彌散功能下降。纖支鏡檢查及支氣管黏膜病理提示炎癥。支氣管肺泡灌洗液見較多淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。給予抗感染等治療，復(fù)查CT肺部陰影無變化，因自覺癥狀明顯減輕，患者未遵囑繼續(xù)診治。5個(gè)月后咳嗽憋氣癥狀加重復(fù)診，體檢左手掌指及近端指間關(guān)節(jié)Gottron皮疹，查肌酶譜肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）正常，乳酸脫氫酶286 u/L，抗JO-1抗體陽(yáng)性，抗核抗體陽(yáng)性。肺活檢：肺間質(zhì)炎變、纖維化并部分玻璃樣變。皮膚活檢：表皮萎縮，基底細(xì)胞液化，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肌電圖正常。診斷無肌病性皮肌炎，予甲潑尼龍、他克莫司等治療，皮疹消退，胸悶、憋氣減輕。4個(gè)月后復(fù)查胸部CT示肺部陰影消散（封三圖10）。肺通氣功能及彌散功能正常。目前仍在治療中。

2 討論

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是主要侵犯肌肉、伴特征性皮損的自身免疫性疾病，可累及多器官。臨床無肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是皮肌炎的一種亞型，臨床少見，包括無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和低肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM），有皮膚改變而無肌炎表現(xiàn)肌酶正常或輕度異常。診斷目前仍采用Euwer的標(biāo)準(zhǔn)：Gottron皮疹或眶周“向陽(yáng)性皮疹”，皮膚活檢符合皮肌炎改變，皮損2年內(nèi)無近端肌受損，血清肌酸激酶和醛縮酶正常。一項(xiàng)針對(duì)46例幼年性皮肌炎的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中10例患兒無肌炎臨床表現(xiàn)，但通過全面的檢查包括肌酶五項(xiàng)（肌酸激酶、醛縮酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶）、肌肉活檢和磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，真正的ADM僅占20%（2/10），認(rèn)為真正的幼年ADM十分罕見，肌肉活檢用于鑒別亞臨床肌炎并非必需，而血清肌酶聯(lián)合MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性肌炎[1]。

DM/ADM侵犯全身結(jié)締組織，而肺臟富含結(jié)締組織，免疫復(fù)合物沉積于肺，使得肺成為容易受侵犯的靶器官，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）。與DM相比，ADM更易并發(fā)ILD。血清抗黑色素瘤分化相關(guān)基因（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體主要存在于皮肌炎患者，是皮肌炎合并急性/亞急性間質(zhì)性肺炎（acute/subacute interstitial pneumonia，A/SIP）的敏感和特異性指標(biāo)，也是皮肌炎合并ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。CADM-140是CADM患者急進(jìn)型間質(zhì)性肺病變（Rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）的血清學(xué)標(biāo)記[3]。抗CADM-140/MDA5抗體陽(yáng)性的患者尤易發(fā)生急性進(jìn)展，急性進(jìn)展型、蜂窩肺、ADM、廣泛性肺間質(zhì)病變是復(fù)發(fā)和死亡的危險(xiǎn)因素，當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素并存時(shí)，復(fù)發(fā)和死亡的敏感性和特異性分別達(dá)到81.3%和76.7%[4]。Matsushita等[5]觀察12例CADM/DM并發(fā)RP-ILD的患者，綜合免疫治療6.8個(gè)月后肺部間質(zhì)性病變得以緩解，在為期31個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者ILD復(fù)發(fā)明顯早于抗MDA5抗體陰性者，認(rèn)為抗MDA5抗體陽(yáng)性或滴度升高可以預(yù)測(cè)CADM/DM患者RP-ILD復(fù)發(fā)。另有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過強(qiáng)化免疫抑制治療無效死亡的CADM患者CADM-140/MDA5抗體滴度明顯高于生存組，提示抗CADM-140/MDA5還可以作為判斷ADM預(yù)后的指標(biāo)，該研究同時(shí)應(yīng)用多重免疫分析系統(tǒng)分析多種血清細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子濃度與CADM-140/MDA5的關(guān)系，其中趨化因子CX3CL1與CADM-140/MDA5相關(guān)性最強(qiáng)，認(rèn)為CX3CL1可能參與ADM患者CADM-140/MDA5陽(yáng)性的發(fā)病機(jī)制[6]。除MDA5抗體外，皮膚潰瘍、C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、淋巴細(xì)胞減少均是RP-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，血清Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原6（kerbs Von den lungen-6，KL-6）、肺泡表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）、鐵蛋白被視為監(jiān)測(cè)病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[8]。CADM-ILD可致慢性呼吸衰竭，有學(xué)者對(duì)34例DM/CADM-ILD患者隨訪12個(gè)月，根據(jù)癥狀、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、動(dòng)脈血氧分壓及影像學(xué)檢查分為穩(wěn)定組和惡化組，發(fā)現(xiàn)惡化組抗蘇氨酰tRNA合成酶（threonyl-tRNAsynthetase，PL-7）抗體陽(yáng)性率高，F(xiàn)VC顯著下降，認(rèn)為CADM患者如果抗PL-7抗體陽(yáng)性以及FVC下降預(yù)測(cè)病情惡化的趨勢(shì)[9]。

抗JO-1抗體是組氨酰tRNA合成酶抗體，參與形成免疫復(fù)合物沉積于肺，激活肺泡巨噬細(xì)胞釋放趨化因子，破壞肺間質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)抗JO-1抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)ILD的幾率更高，少數(shù)呈首發(fā)癥狀，甚至早于皮膚肌肉癥狀數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)[10]。本例符合該特點(diǎn)，以呼吸道癥狀首診，遷延數(shù)月直至出現(xiàn)典型皮膚改變，結(jié)合血清學(xué)、病理學(xué)方得以確診。

ILD是ADM預(yù)后不良的主要因素之一，RP-ILD的死亡率更高。不同病理分型的ILD預(yù)后不盡相同，非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）預(yù)后相對(duì)較好，彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）致死率高。ADM繼發(fā)的肺部病變除ILD外，罕見嗜酸性肺炎報(bào)道[11]。若患者驟然發(fā)生面頸部浮腫、呼吸困難、胸痛等要考慮縱隔氣腫，若不及時(shí)處理或?qū)⒅滤溃档靡鹬匾昜12]。DM/CADM亦可伴發(fā)其他免疫性疾病，稱為重疊綜合征，尤其是ADM僅有皮膚改變，需與其他引起皮損的疾病相鑒別，若癥狀不典型，鑒別診斷較為困難。有研究表明CADM表現(xiàn)出來的皮膚組織學(xué)改變與亞急性皮膚紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）重疊，抗CADM-140抗體和抗p155抗體是唯一發(fā)現(xiàn)的CADM肌炎特異性自身抗體，聯(lián)合測(cè)定肌炎特異性自身抗體和SSA可以精準(zhǔn)鑒別SCLE和CADM[13]。

DM/ADM的治療首選糖皮質(zhì)激素，若激素不敏感或療效不顯著，可聯(lián)用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A等。糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)已很成熟。研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)ILD的DM/CADM患者越早期應(yīng)用環(huán)孢菌素A治療，獲益越大，其高分辨CT（High resolution CT，HRCT）和肺功能的改善明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A延期治療者，死亡率也大大降低，提倡間質(zhì)性肺病變有急進(jìn)型進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的DM患者宜盡早使用環(huán)孢菌素A[14]。T淋巴細(xì)胞是ILD的參與因素，抑制T淋巴細(xì)胞的活性可以有效控制病情。嗎替麥考酚酯通過抑制嘌呤的合成路徑抑制T細(xì)胞，誘導(dǎo)激活的T細(xì)胞凋亡，具有抗炎、免疫抑制和靶向抗纖維化作用，有學(xué)者對(duì)ADM和HDM以嗎替麥考酚酯聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松治療25個(gè)月，療效顯著，肺間質(zhì)性病變明顯好轉(zhuǎn)[15]。他克莫司抑制多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄過程和表達(dá)，誘導(dǎo)免疫耐受，發(fā)揮免疫抑制作用，活性是同屬T淋巴細(xì)胞抑制劑的環(huán)孢素A的百倍，尤其適用于NSIP患者。研究發(fā)現(xiàn)單用激素治療無效的DM患者聯(lián)用他克莫司3個(gè)月，徒手肌力評(píng)分（MMT）提高，血清CK明顯下降，皮膚癥狀顯著改善，且沒有明顯副作用，顯著改善DM合并ILD患者的預(yù)后[16，17]。靜脈注射免疫球蛋白對(duì)于難治性ADM不失為有效的治療方法[18]。近年來生物制劑的應(yīng)用日趨廣泛，對(duì)于并發(fā)RP-ILD的抗MDA5抗體陽(yáng)性的CADM患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療反應(yīng)差，給予利妥昔單抗治療，收到較為滿意的療效，為ADM-ILD的治療提供了新思路[19]。本例經(jīng)甲潑尼龍聯(lián)用他克莫司治療，肺部病變明顯吸收，肺功能恢復(fù)正常，進(jìn)一步驗(yàn)證了激素聯(lián)合他克莫司治療的有效性。該病人病程不足2年，雖然無肌肉受損表現(xiàn)，多次查CK正常，仍應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)控，警惕進(jìn)展為DM。

總之，CADM臨床少見，呈多系統(tǒng)損害，首發(fā)癥狀不一，對(duì)于早期不伴皮膚肌肉癥狀、僅有非特異性肺部病變的可疑患者應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，盡早完善免疫學(xué)檢查，爭(zhēng)取早診斷早治療，以免延誤病情，便于及時(shí)控制病情，治療過程中應(yīng)全程追蹤，最大可能改善預(yù)后。

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（收稿日期：2018-06-25）