非空腹甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值對經皮冠狀動脈介入治療術后他汀治療病人心血管事件的影響

林桂香 劉凱 李文安 江帆 李秋敏 周曉莉

心血管疾病是老年人主要的健康問題之一,可能導致不良的預后和高昂的醫療費用[1]。有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是治療和預防心血管疾病最有效的策略之一[2]。我國關于冠狀動脈疾病(CAD)的二級預防指南提出應將LDL-C水平控制在2.6 mmol/L(100 mg/dL)以下[3]。2016年歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南建議,對于極高危病人,應將LDL-C水平降至70 mg/dL以下[4]。他汀類藥物被認為是降低LDL-C水平的一線藥物,2013年美國心臟病學會/美國心臟協會(AHA/ACC)指南推薦使用固定劑量他汀類藥物來降低血液膽固醇水平[5]。然而臨床研究表明,即使在LDL-C水平適當或已接受他汀類藥物治療的病人中,部分心血管危險因素仍可以存在[6]。最近的研究發現,CAD病人中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低與心血管事件發生率高有關[7]。由于血清甘油三酯(TG)水平可以影響心血管疾病的發病率和死亡率,而高TG血癥病人的血清HDL-C水平通常較低[5]。因此,可同時反映TG和HDL-C水平的TG/HDL-C比值在CAD的防治中越來越被重視。目前,評估他汀類藥物治療后的TG/HDL-C比值與心血管事件發生率之間的相關性研究較少,此外,還有一些研究使用的是空腹TG/HDL-C比值[8]。因此,本研究旨在探討經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后接受他汀治療的病人非空腹TG/HDL-C比值是否可以影響其心血管事件的發生率。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集我院老年病科和心血管內科2012年1月至2017年1月1170例行PCI治療的急性冠脈綜合征(ACS)、穩定型心絞痛病人的臨床資料,所有病人均使用他汀治療而未服用貝特類藥物。排除標準:主要冠狀動脈分支(前降支、回旋支、右冠狀動脈)殘余狹窄;紐約心臟協會(NYHA)心功能分級2級以上的心力衰竭;有冠狀動脈搭橋手術史;惡性腫瘤;需要透析的腎功能不全;肝硬化失代償;PCI術后3個月內發生心血管事件。本研究經我院倫理委員會批準,所有病人入組前均簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法 病人每3個月進行1次隨訪和臨床檢查,并于PCI術后3個月及每6個月進行1次常規血液檢查,血液樣本于早餐后2～3 h內獲取。PCI術后6～8、12～18和48～60個月時再次入院復查冠狀動脈造影(CAG),每12個月進行1次運動負荷試驗,如果運動負荷試驗出現一些癥狀或檢測到陽性結果,對其進行相應地CAG檢查。根據病人的情況,PCI術前或術后由主治醫師判斷是否開始使用他汀類藥物及抗血小板藥物或其他降脂藥物治療。所有病人根據入院時非空腹TG/HDL-C比值平均分為3組:組1 TG/HDL-C≤2,組2 2

1.3 檢測指標 記錄病人的年齡,性別,體質量指數(BMI),高血壓和糖尿病的患病率,吸煙率,ACS人數,病變血管,藥物洗脫支架(DES)的使用率;檢測LDL-C、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、C反應蛋白(CRP)的水平;使用Schwartz公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

1.4 主要不良心血管事件(MACE) 記錄3組病人PCI術后5年內MACE的累積發生率。MACE定義為以下幾種:心源性死亡,非致死性心肌梗死,新出現的冠狀動脈狹窄病變,或原病變出現再狹窄而必須行血運重建。心源性死亡:與心肌梗死、充血性心力衰竭或心律失常有關的死亡。心肌梗死:心肌缺血伴隨心肌壞死相關標志物的增加。冠狀動脈狹窄:定量冠狀動脈造影(QCA)檢測到≥50%的狹窄。原病變出現再狹窄:PCI部位兩側5 mm之內的狹窄。分析病人非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關性,為排除LDL-C水平對結果的影響,對LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dL)的病人非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關性也進行了分析。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。連續變量以均數±標準差的形式表示。單因素方差分析、Turky檢驗和卡方檢驗用于比較3組病人的基線特征。采用Kaplan-Meier曲線分析和Log-rank檢驗分析MACE的累積發生率。在校正年齡、性別、BMI、吸煙、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR、DES的使用等冠狀動脈危險因素后,采用多因素Cox比例風險模型回歸分析非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關性,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 隨訪期間,58例病人因地址改變而停止觀察,10例出現新的癌癥,2例出現腦出血,2例出現腎功能衰竭,6例死于嚴重感染。強效他汀類藥物如阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀在各組使用率差異無統計學意義(P=0.742);ω-3脂肪酸類藥物在各組的使用率分位點分別為7.9%,10.3%和10.5%(P=0.407)。依折麥布在本研究中使用率極低(分別為2.1%,2.1%和4.4%)。所有研究對象中,TG/HDL-C中位數為2.56,隨訪時間中位數為47個月。3組病人的基線臨床資料比較,組1病人年齡顯著大于其他2組(P<0.001);組3的男性百分比、BMI、糖尿病或糖耐量減低(IGT)比例、吸煙率、LDL-C、TG、HbA1c、UA的水平顯著高于其他2組(P<0.001)。高血壓患病率、eGFR、CRP、ACS病人的數量、病變血管支數以及DES的使用率在3組中差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組病人的基線臨床資料比較(±s,n=390)

注:與組1比較,*P<0.05;與組2比較,△P<0.05

2.2 3組病人PCI術后MACE的累積發病率 組3總MACE的發生率顯著高于組1(P<0.001)和組2(P=0.003),見圖1。對3組病人MACE發生率和詳細情況的調查顯示:組3心源性死亡和冠狀動脈新發病變的發生率顯著高于其他2組,見表2。Cox比例風險模型回歸分析表明:校正年齡、性別、BMI、吸煙率、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR和使用DES等因素后,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發生率獨立相關(HR=1.091,95 %CI:1.048～1.136,P<0.001)。男性、LDL-C和HbA1c與MACE發生率有顯著的相關性,而他汀類藥物和DES的使用與MACE的發生無關,見表3。

對3組LDL-C<100 mg/dL的病人進行分析,結果顯示非空腹TG/HDL-C比值較高的病人MACE發生率也顯著增高,見圖2。在這個亞組中,多因素Cox比例風險模型回歸分析表明,校正上述因素后,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發生率獨立相關(HR=1.101,95%CI:1.055～1.148,P<0.001)。

表2 3組病人PCI術后MACE的發病人數(n，n=390)

注:與組1比較,*P<0.05;與組2比較,△P<0.05

表3 Cox比例風險模型回歸分析MACE發生的危險因素

圖1 3組MACE累積發病率比較(n=390)

圖2 LDL-C<100 mg/dL的3組病人MACE累積發病率

3 討論

有研究證實:非空腹TG可能是動脈硬化發展的主要因素[9]。因此日常臨床實踐中,測量非空腹TG水平的意義可能優于空腹TG。此外,歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)和歐洲臨床化學與實驗協會聯合會(EFLM)共識聲明:血脂測定不需要空腹[2]。

本研究結果顯示,非空腹TG/HDL-C比值與PCI術后他汀類藥物治療病人MACE的發生率顯著相關,而且他汀類藥物治療不能完全預防心血管事件的發生。大多數受試者使用強效他汀類藥物后,LDL-C的管理并不如意,仍然存在心血管事件的風險。多因素分析結果提示:LDL-C水平應保持在較低水平。

高TG/HDL-C比值增加MACE發病率的機制是復雜的,其可能是由于機體血糖升高,高血壓或高尿酸血癥與胰島素抵抗,也可能是由于血管斑塊的不穩定和進展,增加氧化應激和炎癥,或促進內皮功能障礙[10]。Dobi?ov[11]研究發現TG/HDL-C比值高的病人冠狀動脈新病變或心源性死亡的發生率較高,與本研究結果一致。Dahan等[12]研究發現,非空腹TG水平與胰島素抵抗的增加有關,而胰島素抵抗可導致糖尿病、高血壓或動脈硬化疾病。我們結果顯示,組3的BMI、糖尿病患病率、HbA1c和UA的水平均高于其他2組。由于胰島素抵抗與代謝綜合征直接相關,代謝綜合征又可以增加心血管疾病的風險,因此,TG/HDL-C比值高可能與代謝綜合征密切相關。此外,之前的一項研究表明,一般人群中代謝綜合征患病率男性為12.1%,女性為1.7%[13]。這種性別差異是顯著的,特別是在年輕一代。本研究也顯示,組3的男性病人比例顯著高于其他2組,且性別與MACE的發生顯著相關。De Luis等[14]研究發現，高TG血癥可以增加LDL-C和殘余脂蛋白的濃度,而LDL-C或高殘留脂蛋白可引起冠狀動脈粥樣硬化。目前尚無檢測血清殘余脂蛋白水平的試劑,但非空腹TG/HDL-C比值增加可能提示LDL-C或殘余脂蛋白水平升高[15]。非空腹TG/HDL-C比值的增加可以與多種危險因素共存,如高胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、高水平LDL-C或殘余脂蛋白。使用Cox比例風險回歸模型的多變量分析表明:非空腹TG/HDL-C比值與MACE的發生獨立相關。此外,在LDL-C水平<100 mg/dL的病人中進行的Kaplan-Meier分析再次表明,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發生率顯著相關。

目前尚未確定防治心血管疾病的非空腹TG/HDL-C比值的臨界值,但臨床研究表明:TG/HDL-C比值較低引起心血管疾病的發病率也較低[16]。我們的研究將TG/HDL-C比值平分為的3個級別,而平均非空腹TG/HDL-C比值為1.36(0.50～2.00)的組1具有更好的預后。在組1中,心源性死亡、非致命性心肌梗死和冠狀動脈新發病變的發生率顯著低于其他2組,因此,對于二級預防來說,非空腹TG/HDL-C比值保持<2.00是理想的,但還需要更大樣本量來證實。基于此,嚴格飲食療法或運動療法可能對PCI術后心血管事件的二級預防至關重要,尤其是在TG/HDL-C比值高的病人中[17]。我們入組的病人中,由于長期服用他汀類藥物,所有沒有貝特類藥物的數據,但對于高TG/HDL-C比例的病人,應考慮使用低劑量貝特類,或ω-3多不飽和脂肪酸類或胰島素抵抗改善劑等藥物。

綜上所述,非空腹TG/HDL-C比值是PCI術后接受他汀類藥物治療病人出現MACE最有價值的預測指標之一,同時將非空腹TG/HDL-C比值降至2.00以下是可取的,但還需要進行前瞻性、多中心、隨機對照研究進一步證實。