2型糖尿病患者瞼板腺形態與功能的改變及其對眼表的影響

梁偉彥 ，趙少貞

（1.天津醫科大學研究生院，天津 300070；2.天津愛爾眼科醫院綜合科，天津 300384，3.天津醫科大學眼科醫院屈光與屈光與角膜病科，天津 300384）

隨著經濟快速增長，生活方式改變，糖尿病（diabetes mellitus，DM）成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后危害人類健康的第三號殺手[1]，受到各國政府和醫學界的普遍關注。2010年新英格蘭雜志上發表了我國糖尿病小組的研究結果，20歲以上人群中糖尿病的發病率為9.7%。以此推算，當時我國就已是全球糖尿病患者人數最多的國家[2]。有研究[3]報道糖尿病患者中70%證實患有干眼癥，糖尿病患者更容易發生眼表微環境的改變，這與糖尿病病程和血糖控制情況直接相關，并且隨著糖尿病的進展和糖化血紅蛋白水平的升高而嚴重。糖尿病性眼表疾病反復發作的重要原因可能是角膜神經損害、淚液質與量的改變、角膜上皮結構和功能的破壞[4-5]，本文探討2型糖尿病的瞼板腺形態與功能的改變對眼表的影響。

1 資料與方法

1.1 患者資料

1.1.1 基本資料 收集自2016年9月-2017年9月就診于我院門診并已經專科醫師確診的2型糖尿病患者128例作為試驗組，診斷標準參照世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準（1999年）。于同一時間段在我院就診的白內障患者130例作為對照組。試驗組年齡范圍為49～68 歲，平均年齡（57.68±8.27）歲，其中男性65例，女性63例。糖尿病病程15～20年，平均為17.64年。對照組年齡范圍51～70歲，平均年齡（58.27±6.95）歲，其中男性62例，女性68例。以上兩組患者的資料經過對比P＞0.05，均無統計學意義，具有可對比性。

1.1.2 排除標準 本研究將有眼部外傷、激光及手術史，半年內發生眼部感染者，有酒糟鼻、瞼緣炎、長期用眼藥或使用影響淚液分泌藥物史，有角膜接觸鏡配戴史，有影響淚膜質量和穩定的系統性疾病如甲亢、類風濕性關節炎、Sjogren綜合征等患者均排除在本研究之外。本研究所有入選研究對象在檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 眼表癥狀問卷評估 我國《干眼臨床診療專家共識(2013年)》[7]中，即我國干眼的診斷標準為：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和淚膜破裂時間≤5 s或schirmer I試驗（無表面麻醉）≤5 mm/s。對于干眼的診斷癥狀性指標是必要條件。對兩組研究對象進行眼表疾病指數問卷（Ocular Surface Disease Index,OSDI）調查，以評估其眼表癥狀及其嚴重程度[6]，該評估表由國際干眼工作組制定，研究對象需根據近一周的眼部情況回答問卷中的12個問題，分值從0分（從未出現）到4分（全部時間），分值越高，代表不適癥狀越重，滿分為100分。

1.2.2 Oculus keratograph 5M眼表綜合分析儀檢查

1.2.2.1 非侵入式淚膜破裂時間檢測：儀器可自動分析并生成淚膜動態分布圖像，淚膜的破裂位點按照破裂時間的先后以不同顏色表示，最先破裂的位置用紅色表示，以后顏色逐漸過渡至綠色，最先破裂的位點對應的時間為首次淚膜破裂時間，計算所有位點的時間得出的平均值為平均淚膜破裂時間，綜合所記錄的數據繪制出淚膜破裂曲線[8-9]。淚膜質量評價共分3個等級：Level 0：正常，首次破裂時間≥10 s，平均破裂時間≥14 s；Level 1：臨界，首次破裂時間:6～9 s，平均破裂時間 7～13 s；Level 2：干眼，第1次破裂時間≤5 s，平均破裂時間≤7 s。本研究中選取右眼的首次淚膜破裂時間作為NI-BUT的統計指標。首次淚膜破裂時間低于5 s考慮為異常[10]。

1.2.2.2 瞼板腺照相與分析：采用瞼板腺拍照模式進行瞼板腺紅外拍照。囑受檢者頭部放好固定，然后向下方注視，翻轉上瞼，暴露上瞼結膜面，對焦至屏幕上的瞼板腺圖像清晰，即可拍照；同樣，囑受檢者向上方注視，翻開下瞼，充分暴露下瞼瞼結膜，進行下瞼瞼板腺拍照[11]。Keratograph 5M紅外瞼板腺拍照能夠清楚地顯示瞼板腺的條數、面積和形態，利用軟件計算缺失面積。瞼板腺缺失的程度用瞼板腺缺失評分表示，其計算方法為：0分（腺體無缺失）、1分（腺體缺失面積≤1/3瞼板腺總面積）、2分（1/3＜腺體缺失面積≤2/3瞼板腺總面積）、3分（腺體缺失面積≥2/3瞼板腺總面積）。每眼上下瞼分別進行瞼板腺缺失程度的評分。瞼板腺分級：根據每眼上下瞼板腺合計評分，進行分級，最高為6分。0級：0分；1級：1～2分；2級：3～4分；3級：5～6分[11]。

1.2.3 裂隙燈檢查 翻轉上下眼瞼使用裂隙燈顯微鏡觀察瞼板腺堵塞情況，并通過無菌棉簽輕輕按壓檢查分泌物性狀。對瞼板腺開口病變程度進行評分[12]:0分，瞼板腺開口正常；1分瞼板腺開口膜狀物即脂帽遮蓋；2分，瞼板腺開口內阻塞隆起；3分，瞼板腺口被脂性栓子嚴重阻塞。對瞼板腺分泌物性狀進行評分:0分，透明清亮的液體瞼酯；1分，混濁的液體瞼板腺排出物；2分，混濁顆粒狀液體瞼板腺排出物；3分，濃稠如牙膏狀瞼板腺排出物[13]。所有患者由同一觀察者進行檢查。

1.3 統計學分析 應用SPSS17.0統計學軟件進行數據分析。試驗組與對照組組間的年齡差異采用獨立樣本t檢驗，性別差異采用χ2檢驗。兩組間OSDI評分、非侵入性淚膜破裂時間、瞼板腺缺失面積評分、瞼板腺開口阻塞評分、瞼板腺分泌物性狀評分的差異采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組OSDI評分對比 試驗組患者的OSDI評分（25.12±12.24）明顯高于對照組（11.12±8.48），差異有統計學意義（Z=-6.018，P＜0.001）（見表 1）。

2.2 兩組Keratograph5M眼表綜合分析儀檢查結果對比

2.2.1 NI-BUT檢查結果 試驗組患者的NI-BUT為（3.86±2.60 s），明顯短于對照組的（8.96±4.74 s），差異具有統計學意義（Z=-7.632，P＜0.001）（見表 1）。

表1 兩組間OSDI評分及NI-BUT情況Tab 1 OSDI scores and NI-BUT between the two groups

2.2.2 瞼板腺照相結果 Keratograph5M眼表綜合分析儀顯示試驗組中59.37%的患者存在瞼板腺缺失，明顯多于對照組的38.46%;試驗組患者瞼板腺缺失面積評分明顯高于對照組，瞼板腺缺失程度增加，差異具有統計學意義（Z=-3.865，P＜0.001）（見表 2）。

表2 研究對象瞼板腺缺失評分情況Tab 2 Themeibomian glands loss scores

2.3 兩組裂隙燈檢查結果對比

2.3.1 瞼板腺開口阻塞評分結果 瞼板腺開口堵塞評分試驗組（1.89±0.87）明顯高于對照組（0.84±0.72），差異具有統計學意義（Z=-8.413，P＜0.001），見表 3。

2.3.2 擠壓瞼板腺分泌物性狀評分結果 試驗組瞼板腺分泌物評分（1.46±0.68），明顯高于對照組（0.82±0.63），差異具有統計學意義（Z=-8.761，P＜0.001），見表3。

表3 兩組間瞼板腺開口評分及瞼板腺分泌物評分情況Tab 3 OSDI scores and NI-BUT between the two groups

3 討論

糖尿病可引起全身多個組織、器官產生并發癥，對于心、腦、腎等大器官的并發癥，醫務工作者從日常宣教到治療方案的確定，都非常重視對這些靶器官的保護。隨著對DM認識的深入以及醫療水平的提高，糖尿病引起的眼部并發癥逐漸受到關注，它可引起視網膜病變、黃斑水腫、視神經病變、代謝性白內障和新生血管性青光眼、眼肌麻痹等多種眼部并發癥[14]。以往的研究證實，糖尿病患者眼表異常與淚腺分泌功能障礙、角膜上皮病變、神經支配異常等密切相關[4-5]。瞼板腺是全身最大的皮脂腺，為全分泌型皮脂腺，分泌并排泄瞼酯（meibum）。瞼酯的熔點為28～32℃，在眼瞼溫度下保持液態，瞼酯作為構成淚膜的主要成分之一，可維持淚膜結構的穩定性，防止淚液過快蒸發[15]。瞼板腺形態的變化和功能異常會引起瞼酯發生質和量的改變，引起淚膜正常結構改變，導致淚膜穩定性下降，淚液蒸發過度，淚液滲透壓增大，從而發生眼表損害[16]，可見瞼板腺在維持眼表健康方面起到重要作用。有調查結果[17]顯示，在亞洲國家40歲以上人群瞼板腺功能障礙的患病率高達46.2%～61.9%。瞼板腺的形態和功能受激素水平、神經調節、血液供應等的影響，糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，容易導致人體組織器官和神經系統的損害和功能障礙，這些異常有可能會引發瞼板腺的改變[18-19]。然而當前對于糖尿病患者眼表異常的認識尚未成熟，對糖尿病患者瞼板腺形態結構的研究正處于探索階段。因此研究糖尿病患者瞼板腺的變化，對于分析糖尿病患者眼表改變的特征以避免此類患者眼表進一步損害具有重要意義。

我們通過在裂隙燈下觀察瞼板腺開口及瞼板腺分泌物性狀，結合Keratograph 5M測定淚膜破裂時間及瞼板腺紅外照相綜合評估瞼板腺的功能，并與非糖尿病人群進行對比，得出以下結果：試驗組患者瞼板腺缺失面積評分及比例明顯高于對照組；瞼板腺開口堵塞評分試驗組明顯高于對照組；試驗組瞼板腺分泌物評分也是明顯高于對照組，說明糖尿病患者瞼板腺萎縮和損傷的程度顯著增加；另外，本研究顯示試驗組患者NI-BUT明顯短于對照組；OSDI評分也明顯高于對照組，說明糖尿病患者的淚膜穩定性更差，眼部癥狀更為嚴重。關于引起糖尿病患者瞼板腺發生改變的因素繁多，目前機制尚不明確，有研究顯示可能與以下幾個因素有關：（1）受糖代謝紊亂的影響：目前認為血糖濃度的升高可以通過蛋白質非酶糖基化途徑、醛糖還原酶通路、蛋白激酶C通路、肌醇代謝通路等對瞼板腺直接造成傷害。（2）受性激素水平的影響：研究表明，瞼板腺是雌激素、雄激素和孕激素的靶器官，其中以雄激素的作用更為明顯。雄激素在維持瞼板腺功能和瞼板腺的脂質合成及分泌中起到重要的調節作用。而大量臨床數據顯示，糖尿病患者血漿中雄激素、雌激素水平明顯低于正常人群[20-21]。（3）受瞬目運動的影響：瞼板腺排酯主要依靠瞬目運動，有研究[22-24]發現糖尿病患者角膜基質中神經纖維數量減少，長度變短，部分末梢出現水腫，這些患者的角膜知覺減退，瞬目減少，導致瞼板腺瞼酯排出受阻，淚膜脂質層出現異常，蒸發過強，引發干眼癥狀。此外，年齡因素、感染因素以及神經機制均可影響瞼板腺的分泌功能。

綜合上述結果表明2型糖尿病患者出現眼表損害及眼部不適癥狀的概率遠遠高于非糖尿病人群，且程度較重，瞼板腺的形態及功能出現異常的比例以及異常的程度也較非糖尿病患者明顯升高。Keratograph5M眼表綜合分析儀能夠客觀直接地觀察瞼板腺的形態，且具有無創、可重復性好等優勢，有助于了解患者瞼板腺的形態和功能，為瞼板腺功能障礙的診斷、治療及療效判斷提供可靠依據。