高原地區妊娠期膽汁淤積癥不良妊娠結局高危因素分析

格央鄭媛媛劉曉巍普布卓瑪邊巴卓瑪徐小紅

（1.拉薩市人民醫院婦產科，西藏 拉薩 850000；2.北京婦產醫院產科；3.北京婦產醫院婦瘤科，北京 100000）

妊娠期膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠期重要并發癥，其發病特點為妊娠晚期（70%發生于孕晚期，平均發病孕30周）發生以膽汁酸升高為特點，皮膚瘙癢為主要首發癥狀，隨后癥狀逐漸加重，并出現肝功、凝血功能異常并出現不可預測的嚴重胎兒窘迫、甚至胎死宮內等不良妊娠結局，嚴重影響母嬰健康。文章系統回顧了拉薩地區ICP患者的臨床資料，分析其妊娠結局，尋找高原地區導致ICP不良妊娠結局的高危因素，為臨床合理干預、監測ICP，降低不良妊娠結局發生率提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至2015年12月在拉薩市人民醫院婦產科住院分娩的ICP孕產婦154例，排除原有慢性肝膽疾病等病例。

1.2 診斷標準

ICP按照2015年中華醫學會婦產科分會產科學組制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）[1]診斷：①出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②空腹查血總膽汁酸≥10umol/L；③膽汁酸水平正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平輕、中度升高；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常。ICP嚴重程度判斷：①輕度，空腹查血總膽汁酸≥10-40umol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀；②重度，空腹查血總膽汁酸≥40umol/L，臨床癥狀瘙癢嚴重，伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復發性ICP、因ICP曾致圍產兒死亡者，早發型ICP（目前國際尚無基于發病時間的ICP分度）

1.3 研究方法

病例收集，資料來源為所有入組研究的ICP孕產婦住院病歷，登記孕產婦一般情況，孕檢情況，孕期合并癥、產時合并癥及圍產兒結局。將有不良妊娠結局孕產婦設定為研究組，無妊娠不良結局孕產婦設定為對照組。

1.4 觀察指標

一般情況：孕產婦年齡、居住地海拔（以官方公布的帶等高線的地圖查詢孕婦戶口所在地的海拔）、職業、文化程度、產次。

產科情況：孕檢情況，圍產保健情況、發病孕周、膽汁酸濃度、孕期合并癥及并發癥（如妊娠期高血壓疾病、貧血、肝炎病毒等），產時情況，分娩方式、產時并發癥（產后出血、胎兒窘迫）。

圍產兒情況：新生兒性別、出生體重、新生兒窒息、入住NICU等內容。

不良妊娠結局包括：產后出血、羊水III度、新生兒窒息、小于胎齡兒、胎死宮內、圍產兒死亡、早產、入住NICU。

統計學分析：用SPSS 22軟件對數據進行分析。計數資料用頻數及率進行描述。組間差異比較采用x2檢驗。采用多元logistic回歸分析篩選影響妊娠膽汁淤積癥發生的因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果

高原地區2012-2015年共收治ICP孕產婦153例，同年分娩孕產婦6813例，發病率約2.3%.其中輕度ICP孕產婦112例，占73.2%，重度ICP孕產婦41例，占26.8%.發生圍產兒不良結局共71例，占46.4%，其中早產13例，占8.5%，羊水III度36例，占23.5%，低出生體重兒24例，占15.7%，產后出血3例，占2.0%，新生兒窒息3例，占2.0%，胎死宮內3例，占2%，入住NICU8例，占5.2%.單因素分析孕產婦年齡、產次、職業、文化程度、居住地海拔、孕檢次數、胎兒性別、合并貧血、高血壓、肝炎等與妊娠不良結局發生均無統計學差異。而發病孕周、ICP輕重程度、分娩方式為妊娠不良結局的高危因素（P＜0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

通過單因素分析發現發病孕周、ICP程度及分娩方式可能是導致ICP孕產婦不良妊娠結局高危因素，隨后我們進行多因素Logistic回歸分析，ICP程度及分娩方式均不是ICP孕產婦妊娠不良結局的獨立危險因素，只有發病孕周考慮為獨立高危因素，其OR值13.21，95%CI（2.15-44.92），見表2。

表1 ICP不良妊娠結局的單因素分析

表2 ICP孕產婦不良妊娠結局高危因素多因素Logi stic回歸分析

2.3 討論

ICP是一種特發的妊娠中、晚期并發癥，診斷基于四肢皮膚瘙癢和快速升高的血清膽汁酸水平（≥10umol/L），發病率為0.18-12%，有明顯的地域和種族差異，在中國以長江流域的四川、重慶和長江三角洲為疾病高發區，本次研究拉薩地區ICP的發病率為2.3%.ICP發病機制復雜，目前仍未清楚，它可能受基因、激素和環境因素影響[2]，由大量新研究發現，ICP的出現與孕婦免疫功能的失調相關[3]，目前研究發現疾病高危因素包括丙型肝炎病毒、季節（冬季）、維生素D缺乏、硒缺乏、多胎妊娠及高齡[4]。

嚴重ICP會引發孕產婦肝功異常，凝血功能障礙，可致產后出血增多，但一般不會造成致死性孕產婦并發癥，最近有研究報道，ICP患者孕期妊娠期糖尿病的發病率明顯增高[5]，且遠期會導致肝膽疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病還有腫瘤[6-7]。ICP對胎兒的影響最為嚴重，在動物試驗中，高膽汁酸環境會影響胎兒正常生長，尤其影響肝臟功能，此影響會持續出生后數周；毒素損傷胎兒肺組織，影響分泌型磷脂酶A2水平；高膽汁酸環境影響胎盤功能，導致胎盤梗死灶[8]。ICP可致胎兒窘迫、自發或醫源性早產、新生兒窒息、羊水糞染甚至是突發性胎死宮內高達2%.ICP產婦通常在妊娠結束后自行痊愈，在下次妊娠時可能再次復發[4]。母體血清膽汁酸濃度升高會引起膽汁酸通過胎盤屏障，進入胎兒體內，其所具有的細胞毒性可引起細胞能量衰竭進而引起胎兒損傷[9]。同時，胎兒體內膽汁酸升高可刺激平滑肌蠕動，引起胎糞宮內排出，增加羊水污染風險。本研究中發生圍產兒不良結局中羊水污染發生率明顯升高，出現羊水污染容易引起胎糞吸入綜合征和窒息情況，因此新生兒窒息率會大大升高，因此在臨床工作中對于嚴重ICP患者，由于陰道分娩會增加胎兒窘迫、死胎、死產等風險，最新指南及多篇研究文獻主張剖宮產終止妊娠[10]。本研究中ICP（尤其重度ICP）主要分娩方式選擇剖宮產。因此ICP對孕產婦的最大影響是增加剖宮產率。本研究中發現，患者病情越重，膽汁酸分泌越高，肝酶指標越高，剖宮產率越高，產后出血發生率相對增加，新生窒息率、死亡率及低體重兒的比例相對增高，輕、重度ICP不良妊娠結局指標之間存在差異，P＜0.05，有統計學意義。說明ICP患者的不良妊娠結局與病情嚴重程度有關。國外學者Sargln研究認為TBA水平與胎兒窘迫及新生兒窒息發生率等相關，尤其重度ICP患者明顯與不良圍生結局相關[11]。

研究發現，發病時間越早，病程越長，越容易出現不良妊娠結局，本研究以孕34周為界，其發生不良妊娠結局的OR值13.21，95%CI（2.15-44.92）。其原因可能與兒長期暴露于高膽汁酸環境，胎兒肝臟、肺發育受損，胎盤功能下降，胎兒窘迫、羊水糞染機率增加，不良圍產結局增加有關。周蘭[12]等對298例ICP孕產婦按發病孕周進行分析比較，發現早發型ICP組的早產、重度ICP和剖宮產率顯著高于中、晚期發病組。早發型ICP患者較容易在孕晚期發展為重型ICP患者，但如果干預及治療及時規范，并不比晚發型ICP患者明顯增加不良圍生結局。而TBIL及TBA的指標對于ICP患者不良圍生結局有預測意義，尤其TBA的水平越高，低出生體重和胎兒窘迫及新生兒窒息的發生率也越高，早期干預及治療，減少并發癥的發生[11]。李濤[13]對471例ICP孕產婦的不良妊娠結局進行研究，同樣發現發病孕周是ICP不良妊娠結局最重要的影響因素，OR=2.92，95%CI=1.37-6.22。

通過回顧性分析，高原地區ICP孕婦不良妊娠結局相關高危因素是發病孕周，在臨床工作中，應注意對孕產婦進行篩查，尤其對于有癥狀孕婦，早檢查、早診斷、盡早采取干預措施、加強圍產監護，可以改善孕產婦及圍產兒結局。