奧沙利鉑聯合替吉奧與長春瑞濱聯合洛鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性

劉朝敏 姜鶴群 張 杰 劉 薇

(成都醫學院第一附屬醫院腫瘤科，四川 成都 610500)

三陰性乳腺癌(TNBC)為一種特殊的乳腺癌分型，其惡性程度在所有分子分型中最高，侵襲性強且易復發轉移〔1〕，化療為臨床治療的主要手段。研究發現，以蒽環類為基礎的化療方案對改善TNBC患者預后效果不佳，而以紫杉類藥物為基礎的化療方案也只能使患者獲得約7.5個月的中位生存期〔2〕。長春瑞濱可抑制細胞有絲分裂中期微管的形成，從而具有良好抗腫瘤作用，而TNBC對鉑類藥物較為敏感，二者聯用可產生協同抗癌效應〔3〕。奧沙利鉑(L-OHP)為三代鉑類藥物，其與5-氟尿嘧啶(Fu)類藥物聯用可增強細胞毒作用，對5-Fu類耐藥型患者也有一定療效。本研究旨在探討L-OHP聯合替吉奧(SOX方案)與長春瑞濱聯合洛鉑(NP方案)治療晚期TNBC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取成都醫學院第一附屬醫院2012年4月至2013年4月收治的女性晚期TNBC患者88例，納入標準〔4〕：①參照病理及免疫組化檢測診斷為Ⅳ期TNBC；②無根治術指征且具有可測量病灶；③卡氏評分≥70分，預計生存期≥3個月；④既往無惡性腫瘤史；⑤均知曉且配合本研究。排除標準〔5〕：①心、肝、肺等重要臟器功能障礙；②血常規顯示白細胞計數(WBC)≤3.5×109/L，中性粒細胞(N)≤1.5×109/L，血小板(PLT)計數≤75×109/L；③人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性。使用隨機數字法分為觀察組及對照組各44例。觀察組年齡41～56〔平均(47.34±4.53)〕歲，絕經29例，淋巴結轉移19例，病理類型：侵襲性導管癌27例，侵襲性小葉癌17例；對照組年齡45～57〔平均(48.67±4.62)〕歲，絕經26例，淋巴結轉移22例，病理類型：侵襲性導管癌25例，侵襲性小葉癌19例。兩組年齡、疾病類型等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組在第1、8天時使用L-OHP(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，50 mg)與5%葡萄糖溶液300 ml混合后靜脈滴注3 h，劑量130 mg/m2；口服替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，1次40 mg/m2，3次/d，連用14 d。對照組于第1、8天靜脈滴注重酒石酸長春瑞濱(海南通用康力制藥有限公司生產，批號：H20060612)、洛鉑(貴州益佰制藥股份有限公司)均50 mg/m2，靜脈滴入長春瑞濱前后注射潑尼松5 mg，使用時與200 ml生理鹽水混合。兩組均以21 d為1個周期，化療2個周期后進行療效評估。發生骨轉移者加用雙磷酸鹽，所有患者化療前后使用托烷司瓊進行止吐治療，化療期間每3～7 d復查血常規，若在行下1個周期化療前血常規指標WBC、N、PLT達到本研究排除標準時，延遲化療并予以重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素(IL)-11支持治療，待指標正常后繼續化療。

1.3觀察指標 觀察并記錄兩組療效、不良反應情況及疾病進展時間(TTP) 。

1.4評價標準及隨訪 依據Recist1.1實體瘤療效評價標準〔4，5〕：①臨床完全緩解(CR)：所有病灶完全消失；②部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③疾病穩定(SD)：基線病灶長徑總和縮小<30%或增大<20%；④疾病進展(PD)：腫瘤體積增大≥20%或出現新病灶。客觀有效率(RR)=(CR+PR)/總例數，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數。參照世界衛生組織(WHO)抗癌藥物毒理表現特征評定藥物毒性〔5〕，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4個等級。隨訪截至2014年12月31日，總生存時間(OS)為第1次行化療開始至死亡或末次隨訪時間。TTP為患者首次出現隨訪結果PD的時間間隔。整個研究過程無失訪病例。

1.5統計學方法 應用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗及Log-rank檢驗。

2 結 果

2.1治療一般情況 觀察組共化療239個周期，人均5.43個周期；對照組共化療243個周期，人均5.52個周期；18例因WBC減少轉而行支持治療，指標正常后再行化療，24例因毒副作用減少藥量。化療后對有放射治療適應證的患者行放療。兩組治療周期次數及后續治療差異無統計學意(P>0.05)。

2.2兩組臨床療效比較 治療后觀察組CR 12例、PR 17例、SD 6例、PD 9例，RR為59.09%，CBR為79.55%；對照組CR 7例、PR 12例、SD 7例、PD 18例，RR為43.18%，CBR為59.09%；兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3兩組毒副反應情況對比 治療后兩組手足綜合征、腹瀉、肝功能損害、PLT減少、惡心嘔吐、脫發、貧血、WBC減少發生率差異無統計學意義(P>0.05)，兩組皮疹、口腔潰瘍、色素沉著發生率差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組毒副反應情況對比〔n(%),n=44〕

2.4兩組隨訪結果 觀察組中位TPP為(9.53±2.45)個月，1年生存率為71.89%，中位OS為(11.52±3.52)個月；對照組中位TPP為(8.21±3.73)個月，1年生存率為68.54%，中位OS為(9.12±3.67)個月。兩組1年生存率差異無統計學意義(P=0.64，χ2=0.21)，觀察組中位TPP、OS較對照組延長1.59及2.50個月，差異有統計學意義(t=2.46，P=0.01；t=3.20，P=0.00)。

3 討 論

研究發現，TNBC組織中基底細胞角蛋白、表皮生長因子受體及P53基因均呈高表達，而雄激素受體、細胞周期蛋白D及E-鈣黏蛋白均呈低表達，極易發生復發及骨轉移，預后極差〔6〕。國外研究顯示，變異P53基因易使癌細胞對蒽環類藥物敏感性降低〔7〕。TNBC對目前內分泌及靶向治療均顯示出耐受，杜豐等〔8，9〕發現化療藥物對TNBC敏感度較其他類型乳腺癌更高。同時由于TNBC患者中存在乳腺癌1號基因(BRCA1)的變異及缺失，而BRCA1對可破壞細胞DNA結構的藥物產生拮抗作用，從而使得TNBC對鉑類藥物較為敏感。Merrouche等〔10〕研究顯示，較非TNBC，鉑類藥物對TNBC更為敏感。

長春瑞濱是一種細胞周期特異性藥物，能通過抑制微管蛋白聚合，阻礙有絲分裂中期微管的產生，使癌細胞增殖停止于有絲分裂中期。長春瑞濱與蒽環類藥物不顯示交叉耐藥性，可在臨床用于對蒽環類藥物不敏感的TNBC患者〔11，12〕。王洪濤等〔13〕研究發現，長春瑞濱聯合洛鉑可有效提高細胞毒作用，可提升化療療效，且可改善洛鉑耐藥。Rodler等〔14〕通過對Ⅳ期TNBC患者采用以L-OHP為基礎的化療方案后，有效率高達89.2%。此外替吉奧和卡培他濱單獨給藥用于復發性胃癌患者的Ⅱ期試驗結果顯示，二者療效差異不大，但卡培他濱組不良反應顯著高于替吉奧組〔15，16〕。替吉奧為第三代Fu類藥物，其含有替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)修飾基團。研究發現FT可在肝臟細胞中生成5-Fu，而CDHP可抑制5-Fu的分解酶產生，可延長5-Fu的有效濃度持續時間，替吉奧口服可產生比5-Fu靜脈推注更好的療效且無靜脈炎的并發，由于OXO的存在，降低了其非血液不良反應率〔17〕。本研究結果說明SOX方案對TNBC患者療效更佳，考慮為替吉奧中所含FT及CDHP基團對血藥濃度的維持效應。由于鉑類藥物對TNBC敏感度與 BRCA1相關，但本研究中未對入選病例行 BRCA1基因的檢測，因此兩組藥物療效差異仍不能排除與 BRCA1突變頻率的關系。本研究結果顯示，兩種方案均出現血液系統毒性、口腔潰瘍、肝功能損害及脫發等毒副作用，但是觀察組皮疹、口腔潰瘍、色素沉著發生率顯著低于對照組，考慮為替吉奧中OXO基團對非血液系統具有一定保護作用，兩組患者化療后兩組均顯示耐受，與目前報道一致〔18〕。綜上，SOX方案與NP方案均對晚期TNBC患者有效，但SOX方案療效更佳且不良反應相對較少。