慢性HBV感染相關性肝病患者RDW、RPR與肝損傷嚴重程度的關系

牛廣林 程昌盛 黃獻球 潘衛珍 韋建良

(廣西桂東人民醫院感染科，廣西 梧州 543001)

慢性乙型肝炎(CHB)患者進展到肝纖維化，肝硬化甚至肝細胞癌的風險很高〔1〕。因此，早期評估CHB患者疾病嚴重程度可有助于臨床醫師預測疾病進展，制定最佳的治療方案，避免嚴重并發癥〔2〕。紅細胞分布寬度(RDW)是常規血液學檢測中的一項重要內容。RDW反映了紅細胞體積的不均勻程度。RDW與非酒精性脂肪性肝炎和乙型肝炎病毒(HBV)引起的纖維化有關〔3〕。最近有研究提出，一個簡易的血液學指標RDW/血小板計數比值(RPR)可能是慢性肝病患者顯著纖維化和肝硬化的預測指標〔4〕。本研究旨在探討RDW和RPR是否與HBV感染相關肝病的病情嚴重程度有關。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2017年6月廣西桂東人民醫院感染科門診或住院的CHB患者142例，其中CHB感染患者82例(CHB組)和乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者60例(HBV-LC組)。納入標準：①年齡≥60歲；②符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》；③經醫院倫理委員會同意，患者自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①有甲、丙、丁、戊等病毒性肝炎；②有其他類型的肝病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病等；③有心、肺、腎功能障礙，有血液系統疾病或半年內輸注了血液制品的患者；④合并肝癌或其他類型的惡性腫瘤。另選取同時期健康體檢者30例作為正常對照組(NC組)。

1.2方法 回顧性分析納入患者的臨床資料。記錄年齡、性別、臨床和實驗室數據，包括血常規、肝功能及HBV血清標志物和HBV DNA水平。無創性預測方法和計算公式如下：RPR=RDW(%)/血小板計數(109/L)；天冬氨酸轉氨酶(AST)/丙氨酸轉氨酶(ALT)比值(AAR)=AST(U/L)/ALT(U/L)。

1.3統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、方差分析、LSD法、Kruskal-Wallis檢驗及Spearman法。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估各指標的診斷乙肝肝硬化的性能。

2 結 果

2.1臨床資料比較 不同組間性別無統計學差異(P>0.05)；各組年齡、ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、血紅蛋白(Hgb)HBV-DNA、乙型肝炎病毒e抗體(HBeAg)水平比較均差異顯著(P<0.001,P<0.01)；進一步兩兩比較，HBV-LC組和CHB組ALT、AST、TBIL水平均明顯高于NC組(均P<0.01)，HBV-LC組ALT、AST、TBIL水平均明顯高于CHB組(均P<0.01)；HBV-LC組Hgb水平明顯低于CHB組和NC組(P<0.05,P<0.01)，HBV-LC組和CHB組HBeAg水平明顯高于NC組(P<0.01)，HBV-LC組HBeAg水平明顯高于CHB組(P<0.01)。見表1。

表1 各組臨床資料比較

與NC組比較：1)P<0.01；與CHB組比較：2)P<0.01，3)P<0.05

2.2各組患者RDW、RPR的變化 各組之間RDW、RPR水平比較有統計學差異(F=17.647，P=0.000；F=10.150，P=0.000)，進一步兩兩比較，HBV-LC組RDW〔(0.13±0.02)%〕、RPR〔(0.20±0.16)%〕水平明顯高于CHB組〔(0.12±0.02)%、(0.13±0.10)%，均P<0.01〕，HBV-LC組、CHB組RDW、RPR水平明顯高于NC組〔(0.10±0.02)%、(0.08±0.04)%，P<0.01或0.05〕。

2.3RDW、RPR與肝功能指標的相關性 RPR與ALT、AST、TBIL水平呈正相關(r=0.405、0.410、0.411，P=0.000)；RDW與ALT、AST水平均呈正相關(r=0.551、0.521，P=0.000)，此外，RPR與Hgb水平無顯著相關(r=-0.118，P=0.161)。見圖1～圖4。

2.4RPR診斷乙肝肝硬化的ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，RPR診斷乙肝肝硬化的AUC值為0.810(95%CI：0.741～0.879，P=0.000)，當RPR的截斷值為0.087時，其靈敏度為91.7%，特異度為57.3%；AAR診斷乙肝肝硬化的AUC值為0.714(95%CI：0.627～0.801，P=0.000)，當AAR的截斷值為0.724時，其靈敏度為75.0%，特異度為45.1%。見圖5。

圖1 慢性HBV感染患者RPR水平與ALT的相關性分析

圖2 慢性HBV感染患者RPR與AST水平的相關性

圖3 慢性HBV感染患者RPR與TBIL水平的相關性

圖4 慢性HBV感染患者RDW與ALT的相關性

圖5 RPR、AAR診斷乙肝肝硬化的ROC曲線

3 討 論

肝活檢被認為是診斷CHB患者肝纖維化的金標準〔5〕。但由于其侵襲性，局限性，抽樣誤差等原因，加上基層單位自身條件的限制，肝活檢難以廣泛的開展。因此，許多替代的非侵入性評估方法越來越受歡迎，并被認為是非常重要的。完美的無創性方法應該是簡單，廉價，可靠和準確的判斷肝病進展程度。過去十年來，已經提出了使用實驗室檢測預測CHB相關性肝病的幾種非侵入性方法，如天冬氨酸轉氨酶(AST)/血小板比率指數(APRI)、AAR和RPR等指標，這些指標的應用可能會在一定程度上減少CHB患者肝活檢的需要〔6〕。

RDW已被證明是終末期腎病、心肌梗死等疾病的預后的獨立標志物〔7,8〕。同樣，最近的研究表明，RDW與非酒精性脂肪性肝炎和HBV感染引起的纖維化有關〔3,9〕。RPR可能是慢性乙肝患者重要的纖維化和肝硬化的預測指標〔10〕，推測由于貧血引起的RDW增高和由于肝硬化引起的血小板減少降低可能解釋了這一發現。趙麗等〔11〕研究發現，HBV-LC、CHB患者的RPR均明顯高于健康對照組，RPR與TBIL呈正相關，而與ALB、WBC、Hgb呈負相關。Karagoz等〔12〕研究發現，乙肝患者RDW值顯著升高，纖維化評分≥3分的CHB患者RDW、RPR水平均明顯增高，與疾病嚴重程度相關。RDW也被證明是這些患者3個月死亡率的獨立預測因子。本研究結果與趙麗等〔11〕研究報道基本一致。表明，RPR可在一定程度上反映CHB感染患者的肝病病情的嚴重程度。

目前RDW、RPR與肝纖維化、肝硬化之間的關聯機制尚不清楚。Xu等〔13〕發現，RDW水平與肝纖維化和炎癥相關，可能是預測纖維化和炎癥嚴重程度的非侵入性血清標志物。Lippi等〔14〕研究顯示RDW與炎癥標志物的程度有很強的分級關系，與鐵蛋白、年齡、性別和其他血液學變量無關。一個可能的解釋是炎性細胞因子可能抑制紅細胞成熟并加速新的更大的網狀細胞進入外周循環，因此導致RDW增加。另一項前瞻性研究顯示，RDW增高可能是炎癥應激和鐵運動受損的指標〔15〕。鐵超載和炎癥可能隨后導致肝纖維化〔16〕。血小板在纖維化進展中的作用也不清楚。Knight等〔17〕最近的一項研究中顯示，血小板通過減少主要致纖維化細胞因子轉化生長因子(TGF)-b的表達和增加基質金屬蛋白酶的表達來緩解纖維化。這表明血小板與肝纖維化之間存在負相關〔9〕。

近年來已有文獻報道，采用ROC曲線分析γ-谷氨酰轉移酶與血小板比(GPR)、天冬氨酸轉氨酶/血小板比值指數(APRI)、纖維蛋白原(FIB)-4指數、AAR、RPR水平對肝臟組織學的影響。APRI和FIB-4是適合用于檢測肝纖維化分期的合適的標記物，具有中度的敏感性和準確性。有研究發現，在訓練隊列中，FIB-4的AUC值明顯高于APRI，但與GPR，RPR和HBV DNA相當。然而，驗證隊列中各生物標志物對肝病的診斷價值無明顯差異〔6〕。Huang等〔18〕研究發現，APRI、FIB-4和RPR在肝纖維化和肝硬化方面的診斷性能無顯著差異。但也有研究認為，與APRI、FIB-4相比，AAR、RPR等幾個新的模型，預測CHB患者肝纖維化和肝硬化的準確性相對較高〔9〕。趙麗等〔11〕通過ROC曲線分析，RPR診斷HBV-LC的AUC為0.881，與FIB-4(0.86)相似，顯著高于AAR(0.731)、APRI(0.712)。Wang等〔4〕研究分析了RDW和RPR是否與原發性膽汁性肝硬化的組織學嚴重程度相關。結果發現，肝硬化晚期RDW水平顯著降低，RDW的AUC為0.66，其敏感性和特異性分別為33.3%和92.9%。RPR的AUC為0.74，其敏感性和特異性分別為46.7%和96.4%。此外，與先前存在的指標相比，RPR顯示AUC值高于APRI(0.648)和FIB-4(0.682)。推測RDW和RPR在一定程度上可預測肝硬化組織學嚴重程度。本研究結果表明，RPR水平有助于評估HBV感染相關肝病嚴重程度。

本研究也存在一些局限性：①RDW是在單一情況下而不是多次連續測量的情況下評估的，因此我們無法評估任何可能由此導致的生物變異性和測量誤差。缺乏一些關于潛在的高RDW的病理生理學重要的信息。②本研究納入的樣本量有限，RPR的診斷價值必須在基于大量人群的前瞻性研究中進行評估。

綜上所述，RDW和RPR可能是評估慢性HBV感染相關性肝病病情嚴重程度的一種新的無創性指標。RDW和RPR在一定程度上可為HBV感染相關的肝病患者預測組織學嚴重程度提供有用的信息，有助于減少肝活檢的需要。由于RDW、RPR檢測價格低廉，可廣泛使用且易于重復，在條件有限的基層醫院可以用來估計不同肝臟疾病的纖維化過程。未來如果在大量人群研究中被證實，它可能成為炎癥和纖維化的病理生理基礎之一。