多索茶堿聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療對老年支氣管哮喘的療效、動脈血氣及細胞因子的影響

劉麗麗 梁莉萍 洪路賢

(三亞市人民醫院老年病科，海南 三亞 572000)

支氣管哮喘是多種細胞及細胞組等共同作用下的慢性變態反應性氣道炎癥，臨床多表現為反復發作咳嗽、氣喘、呼吸困難及胸悶等癥狀，嚴重影響患者生活質量〔1〕。哮喘素來被認為好發于兒童及青少年，但實際上，隨著全球人口老齡化進程加劇，>60歲人群發病率與其他年齡段人群相近〔2〕，且患病率逐年上升。目前，糖皮質激素、β受體激動劑是臨床控制、預防和治療支氣管哮喘的有效藥，沙美特羅替卡松為兩者復合的復方制劑，其主要作用機制是通過抑制呼吸道炎性反應，起到松弛平滑肌并緩解患者癥狀的效果〔3〕。多索茶堿是一種新型甲基黃嘌呤衍生物，其可通過對平滑肌細胞內應激物進行移植，從而實現改善平滑肌痙攣癥狀的目的〔4〕。近年來，哮喘診療過程中所遵循的原則主要是針對年輕群體的研究成果，針對老年群體的臨床研究卻鮮有報道，且關于多索茶堿聯合沙美特羅替卡松粉對老年支氣管哮喘患者的研究更為罕見，故而本研究擬通過兩者聯合用藥對老年支氣管哮喘患者肺功能、動脈血氣及血清細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 取2015年6月至2016年9月于三亞市人民醫院收治的老年支氣管哮喘患者86例，符合《支氣管哮喘防治指南》〔5〕中診斷標準，且經肺部聽診、X片、肺功能等檢查確診納入標準：①未合并嚴重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾病；②治療期間未接受其他治療方案者；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①合并上呼吸道感染、肺結核等其他呼吸系統疾病者；②合并血液系統、免疫系統、內分泌系統或消化系統嚴重疾病者；③合并其他嚴重感染性疾病；④對本研究涉及藥物過敏者；⑤依從性差，不能配合完成治療。依據治療方案的不同將對象分為對照組(37例)和治療組(37例)。對照組男21例，女16例；年齡61～81〔平均(70.02±8.16)〕歲；病程1～12〔平均(5.16±1.32)〕年。治療組男23例，女14例；年齡63～82〔平均(79.80±8.31)〕歲；病程2～14〔平均(5.40±1.32)〕年。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，組間可進行比較。

1.2方法 兩組均接受祛痰吸氧、免吸煙、預防呼吸道感染等常規哮喘教育，同時對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(英國葛蘭素史克制藥有限公司；國藥準字H20150323)治療，以50 μg/250 μg，1吸/次，2次/d，霧化吸入器購于河北星河醫療器械貿易有限公司。研究組在對照組基礎上加用多索茶堿(黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司；國藥準字H19991048)治療，200 mg/次，2次/d。兩組療程均為4 w。

1.3細胞因子和肺功能指標檢測 分別于治療前后，抽取清晨空腹外周靜脈血3 ml，并將血液標本置于離心機上以3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素(IL)-5)、IL-12，試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供；抽取患者清晨空腹橈動脈血2 ml，采用Omin-C型血氣分析儀(瑞士羅氏公司)測定患者動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)等動脈血氣指標水平；采用日本MINATO肺功能儀測定患者呼氣峰流速(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)等肺功能指標水平。

1.4療效判定 參考《支氣管哮喘防治指南》〔5〕中的療效標準進行評估，其中以FEV1較治療前增加≥25.0%且<35.0%，肺部無喘鳴聲和中細濕啰音，咳嗽、氣喘及呼吸困難等癥狀消失者為顯效；以FEV1較治療前增加≥15.0%且<25.0%，肺部有輕微喘鳴聲和中細濕啰音，癥狀有所改善者為有效；以癥狀及FEV1無明顯改善者為無效。總有效=顯效+有效。

1.5不良反應觀察 統計兩組患者治療期間藥物不良反應發生情況。

1.6統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組血清細胞因子水平比較 治療前兩組IL-5、IL-12水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-5均呈下降趨勢，且治療組較對照組更低(P<0.01)；兩組IL-12均呈現上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清細胞因子水平比較

2.2兩組動脈血氣指標比較 治療前兩組PaO2、PaCO2、SaO2比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PaO2、SaO2均呈現上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)；兩組PaCO2均呈現下降趨勢，且治療組較對照組更低(P<0.01)。見表2。

表2 兩組動脈血氣指標比較

2.3兩組肺功能指標比較 兩組治療前FVC、FEV1、PEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組FVC、FEV1、PEF均呈現上升趨勢，且治療組較對照組更高(P<0.01)，見表3。

表3 兩組肺功能指標比較

2.4兩組臨床療效比較 治療組顯效20例，有效14例，無效3例；對照組顯效14例，有效12例，無效11例。治療組總有效率91.89%，明顯高于對照組(70.27%，χ2=5.64,P=0.02)。

2.5兩組不良反應情況比較 對照組過敏反應4例，心律失常1例，胃腸道反應例，神經系統亢奮3例；治療組過敏反應1例，心律失常1例，胃腸道反應2例，神經系統亢奮1例。治療期間治療組不良反應發生率〔6例(16.21%)〕較對照組顯著降低〔13例(35.13%)，χ2=4.70,P=0.03〕，均經積極對癥處理后得以緩解。

3 討 論

支氣管哮喘是一種可逆的氣道高反應性的慢性炎癥疾病，患者病情癥狀復雜，加之老年人機體功能隨年齡增長而衰退，導致基礎肺功能減弱，氣道對刺激的敏感性降低〔6〕，易在數小時或數天內出現嚴重呼吸道癥狀，若不及時治療，可造成呼吸衰竭，甚至導致患者死亡。臨床研究表明〔7，8〕，支氣管哮喘治療的關鍵是迅速對其病情作出正確診斷評估，控制患者癥狀，減輕氣道高反應性，以保證肺部正常通氣。沙美特羅替卡松是β受體激動劑和糖皮質激素的復方制劑，其中糖皮質激素可顯著抑制炎癥細胞的滲出，從而降低氣道的炎癥反應，β2受體激動劑可有效舒張支氣管，對疾病轉歸具一定積極作用。多項臨床研究報道顯示〔9，10〕，β受體激動劑與糖皮質激素聯合應用，在多種機制方向上協同增效，且兩個藥物相輔相成，具有顯著的臨床效果。多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，具有作用時間長，起效時間快，不良反應發生率低等諸多優勢，現代藥理學研究表明，其藥理作用是通過對平滑肌細胞內應激物進行移植，進而發揮迅速緩解哮喘癥狀并抑制過度炎癥反應的作用〔11〕。

目前就多索茶堿聯合沙美特羅替卡松粉治療老年支氣管哮喘的研究報道少見，表明聯合用藥治療老年支氣管哮喘療效較佳，可顯著改善患者肺功能，提高其呼氣、吸氣能力，這與萬華林等〔12〕研究結果相似。PaO2代表人體吸入氣體的氧分壓和外呼吸的功能狀態；PaCO2可衡量肺泡通氣情況，是反映體內酸堿平衡中呼吸因素的重要指標；SaO2可判斷組織呼吸功能和缺氧程度。本研究提示該治療方案可改善老年患者動脈血氣狀態，有助于呼吸困難等臨床癥狀的緩解。究其原因為多索茶堿可抑制中樞及外周的磷酸二酯酶，使細胞內環磷酸腺苷累積，以起到抗支氣管痙攣作用，進而顯著改善機體缺氧狀況、二氧化碳潴留及通氣功能。T淋巴細胞亞群Th1/Th2的功能失衡是哮喘免疫學發病機制，其介導免疫球蛋白(Ig)E依賴的變態反應及嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥反應〔13〕。IL-5作為Th2細胞因子，是一種嗜酸性粒細胞選擇性細胞生成素，不僅可促進體外嗜酸性粒細胞的增殖、分化及活化，還能夠增強其功能。此外，IL-5對嗜酸性粒細胞在肺內的聚集及活化中亦具有關鍵作用〔14〕。IL-12是一種多功能細胞因子，具有廣泛的生物學活性，可促進Th1反應和干擾素-γ生成及下調IgE產生，且能夠調節Th1/Th2介導的免疫應答平衡，誘導細胞因子產生，在哮喘中起重要作用〔15〕。本研究證實多索茶堿聯合沙美特羅替夫松粉治療老年支氣管哮喘的機制不僅包括改善患者肺功能及動脈血氣，尚可通過糾正體內Th1/Th失衡，從而抑制氣道炎癥反應。