老年血透患者促紅細胞生成素抵抗的影響因素

楊 荊 肖 樺 樊文星

(昆明醫科大學第一附屬醫院腎臟內科，云南 昆明 650032)

促紅細胞生成素(EPO)的缺乏是導致腎性貧血的主要原因，大部分血透患者接受重組促紅細胞生成素(r-HuEPO)治療后，血紅蛋白能達到目標水平，但有部分患者療效欠佳，產生EPO抵抗。本文探討影響老年血透患者EPO抵抗的因素。

1 資料與方法

1.1對象 2016年3月至2017年5月在昆明醫科大學第一附屬醫院血透中心治療的老年血透患者67例，均符合慢性腎衰竭診斷標準，透析齡≥3個月；患者均接受鐵劑治療，血清鐵蛋白(SF)水平≥200 ng/ml；在使用r-HuEPO治療前，全部患者的血紅蛋白(HGB)和血細胞比容(HCT)分別低于100 g/L和30%，并規律使用推薦劑量r-HuEPO治療≥4個月；入選前3個月內無感染、出血、輸血、激素治療；除腎性貧血外無血液系統疾病，并排除肝臟、消化道出血、腫瘤、嚴重心力衰竭和活動性自身免疫性疾病，且愿意配合者。入選的老年血透患者男41例，女26例，年齡60～78歲，平均(65.7±4.7)歲，平均透析齡(25.3±9.7)個月。其中糖尿病腎病27例，腎小動脈硬化癥16例，慢性腎小球腎炎11例，梗阻性腎病3例，痛風性腎病3例，慢性間質性腎炎3例，多囊腎2例，其他及不明病因2例。入選67例老年患者均采用血透結束時皮下注射r-HuEPO，r-HuEPO初始劑量每周120～150 IU/kg，2～3次/w，每2～4 w根據HCT水平調整r-HuEPO劑量，當HCT達到目標水平33%～36%時確定r-HuEPO的劑量，以IU·kg-1·w-1表示。根據r-HuEPO治療劑量進行分組，r-HuEPO治療劑量<300 IU·kg-1·w-1為非EPO抵抗組44例，r-HuEPO治療劑量≥300 IU·kg-1·w-1為EPO抵抗組23例。兩組年齡、性別、血透時間、腎臟基礎病因均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床基本情況比較

1.2血透治療方法 采用德國費森尤斯、貝朗及瑞典金寶3種血液透析機型，用碳酸氫鈉透析液，聚砜膜中空纖維透析器，透析頻率2～3次/w，每次4～5 h，血流量180～250 ml/min，透析液流量500 ml/min。

1.3EPO抵抗指數(ERI) 以ERI 作為評價EPO抵抗的指標，ERI=每周r-HuEPO使用劑量/HCT。每例入選患者每周評估1次ERI。

1.4實驗室檢測指標 血透前空腹取靜脈血查血清白蛋白(ALB)、尿素氮(pre-BUN)、肌酐(CRE)、C反應蛋白(CRP)、甲狀旁腺激素(PTH)、HGB、HCT及鐵代謝指標：SF、血清鐵(SI)、轉鐵蛋白總鐵結合力(TIBC)，并計算出轉鐵蛋白飽和度(TSAT)=SI/TIBC×100%及同次血透后查透析后尿素氮(post-BUN)以計算尿素清除指數(Kt/V)。

1.5統計學處理 應用SPSS16.0軟件進行Kolmogorov-Smirnov檢驗、t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關或Spearman相關。

2 結 果

2.1兩組實驗室各指標比較 EPO抵抗組ALB、HGB、HCT、Kt/V明顯低于非EPO抵抗組(P<0.05)，CRP、PTH、ERI明顯高于非EPO抵抗組(P<0.05)；pre-BUN、CRE、SF、TSAT無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組老年患者實驗室各指標比較

與非EPO抵抗組比較：1)P<0.05

2.2所有老年患者ERI與其他各指標相關性 入選的老年患者ERI與ALB、SF、TSAT、Kt/V呈負相關(r=-0.37、-0.19、-0.20、-0.31，均P<0.05)，ERI與CRP、PTH呈正相關(r=0.44、0.36，均P<0.05)。

3 討 論

EPO可刺激骨髓生成紅細胞。EPO的缺乏是腎性貧血的主要原因，外源性補充r-HuEPO是內科長期糾正腎性貧血的臨床治療手段，大部分血透患者按照推薦劑量應用r-HuEPO治療后，HGB、HCT水平明顯升高并達到目標水平；但有部分患者需使用較大劑量r-HuEPO才能達到或仍不能達到目標水平，稱為EPO抵抗〔1，2〕。目前，國際腎臟病專家傾向認為在鐵儲備充足下，皮下注射r-HuEPO≥300 IU·kg-1·w-1治療4個月后，HGB、HCT才能達到或仍不能達到目標水平〔3，4〕，考慮存在EPO抵抗。

EPO抵抗因素眾多，最常見因素是鐵缺乏〔5，6〕，包括貯存鐵減少及鐵利用能力低下，臨床上治療腎性貧血除補充r-HuEPO外，還需補充鐵劑。SF、TSAT是評價體內鐵儲備的指標，均能預測ERI〔7〕。本研究A、B兩組SF均達標，兩組SF、TSAT無統計學意義(P>0.05)，故可排外鐵缺乏對EPO抵抗的影響。血透患者普遍存在的微炎癥狀態不僅形成營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化的惡性循環，也被認為與EPO抵抗有關。微炎癥可通過釋放炎癥因子直接抑制內源性EPO的合成、協同抑制紅系前體細胞的分裂和成熟及造成鐵利用障礙等〔8，9〕多途徑抑制EPO活性，影響紅細胞生成。CRP是微炎癥狀態的重要標志物，在排除缺鐵因素以外，微炎癥是影響EPO抵抗的主要原因之一〔10〕。血透患者均有不同程度的惡心、嘔吐、納差等胃腸道癥狀，老年患者癥狀更明顯，蛋白質攝入不足造成低白蛋白血癥，而后者本身就直接影響紅細胞合成，導致HGB合成障礙〔11〕；此外，造血原料葉酸、維生素B、微量元素等攝入不足，加重貧血。

腎衰竭患者常并發甲狀旁腺功能亢進，以PTH為代表的中分子毒素在體內蓄積，導致血透患者心血管疾病、腎性骨病等多種并發癥。本研究證實升高的PTH是導致EPO抵抗的相關因素。高水平的PTH不僅對EPO合成有直接毒性作用，還能抑制Na-K-ATP酶活性干擾紅細胞能量代謝，縮短紅細胞壽命及PTH可能與EPO受體結合，使EPO生物活性下降〔12〕。

充分透析不僅使患者在血透治療中獲得最大利益〔13〕，目前還被認為是預測EPO抵抗的獨立因素〔14，15〕。老年血透患者血管條件差，基礎腎臟病因以糖尿病腎病為多，動靜脈內瘺阻塞率高；同時，老年患者在血透過程中易并發心血管功能欠穩定，血流量偏低，對透析耐受性差等都可導致血透充分性欠理想。通過提高血透充分性，可有效清除抑制紅細胞生成的毒素，營造適宜的造血環境，增加r-HuEPO的反應性。