舍曲林與阿米替林治療中國人腦卒中后抑郁的療效和安全性比較Meta分析

苑 杰 路月英 郭 鑫 王育梅 王 靜

(華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所，河北 唐山 063000)

我國是腦卒中大國，每年都會增加150萬以上的腦卒中患者，且發(fā)病人數(shù)呈逐年升高的趨勢〔1〕，腦卒中已經(jīng)成為中國人口致殘和死亡的第一原因〔2,3〕。腦卒中后抑郁(PSD)是腦血管意外常見的嚴(yán)重并發(fā)癥〔4,5〕，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、愉快感喪失，嚴(yán)重者存在自殺的風(fēng)險。PSD在中國有較高的發(fā)病率，可達(dá)20%～40%〔6〕。PSD影響腦卒中的康復(fù)，增加腦卒中的致殘率和死亡率〔7,8〕，對家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。PSD患者去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)和5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元傳導(dǎo)通路中的NE和5-HT水平下降，抗抑郁藥物通過調(diào)節(jié)NE和5-HT的水平發(fā)揮抗抑郁作用〔4〕。阿米替林是傳統(tǒng)的三環(huán)(TCAs)類抗抑郁藥物，舍曲林是新型的選擇性5-HT再攝取抑制劑類(SSRIs)抗抑郁藥物。研究顯示新型抗抑郁藥物相比傳統(tǒng)抗抑郁藥物對抑郁癥患者有更好的療效和耐受性〔9,10〕，但國內(nèi)有研究表明舍曲林和阿米替林療效相當(dāng)〔11，12〕。為了進一步比較舍曲林和阿米替林治療中國人PSD的差異，本研究采用Meta分析對舍曲林和阿米替林治療PSD的臨床療效及安全性進行系統(tǒng)評價。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 以英文關(guān)鍵詞“sertraline”、“amitriptyline”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”檢索英文數(shù)據(jù)庫Medline(1950～2017.4)、Pubmed(1948～2017.4)、Embase(1966～2017.4)、Cochrane Library(1964～2017.4)。以中文關(guān)鍵詞“舍曲林”、“阿米替林”、“腦卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979～2017.4)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)(1978.1～2017.4)、中國科技核心期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)(1989～2017.4)、萬方數(shù)字期刊數(shù)據(jù)庫(1988～2017.4)。檢索文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞可自由組合，對文章列出的所有引用文章也進行了檢索回顧。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①設(shè)計內(nèi)容：研究均為舍曲林和阿米替林治療PSD的隨機對照試驗(RCT)。②研究對象：研究對象為中國人群，確診為腦卒中但不符合抑郁癥診斷的患者，腦卒中經(jīng)CT或MRI診斷或符合各類腦血管疾病診斷要點或按1986年中華醫(yī)學(xué)會第二次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議第三次修訂標(biāo)準(zhǔn)或美國急性腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行；抑郁癥的診斷符合《中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)、國際疾病分類(ICD-10)或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-4)的標(biāo)準(zhǔn)。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括藥物治療的有效率，采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評價抑郁的情況，用HAMD量表減分率評定抗抑郁療效，HAMD減分率≥25%為有效，減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分；不良反應(yīng)評分，采用副反應(yīng)量表(TESS)進行評定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機對照試驗(綜述、案例分析、動物實驗等)。②研究對象未明確指出為腦卒中患者或已明確為腦卒中后抑郁的患者，但研究對象患有嚴(yán)重的肝、腎、心力衰竭等疾病或其他影響結(jié)局指標(biāo)的疾病者。③有效數(shù)據(jù)不可用或數(shù)據(jù)未完成致使研究無法分析。④相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)沒有報告。

1.3文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評估 由兩名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻(xiàn)檢索和篩選工作，過程中如果遇到分歧由第三名調(diào)查員參與討論解決。納入研究的基本信息包括：作者、發(fā)表時間、研究對象的特征(如年齡、性別等)、樣本量、干預(yù)措施、隨訪時間及主要結(jié)果等。選用cochrence協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”進行風(fēng)險偏倚評估。評估內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚，每條標(biāo)準(zhǔn)依研究具體情況按“低風(fēng)險”、“高風(fēng)險”及“不清楚”進行評價。

1.4數(shù)據(jù)分析和處理 采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用率比(OR)，以95%CI表示；用χ2檢驗行異質(zhì)性檢驗。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為合并統(tǒng)計量，各效應(yīng)均以假設(shè)檢驗求P值及95%CI表示。根據(jù)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性情況(P>0.05，I2<50%或P<0.05，I2>50%)，采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，同時繪制森林圖。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)特征 納入14篇舍曲林和阿米替林治療PSD的對照研究，排除1篇非隨機對照研究，最終納入Meta分析的共13篇〔13～25〕RCT研究。舍曲林組527例，阿米替林組522例，共1 049例。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評估 納入文獻(xiàn)基線一致性良好，納入的13篇〔13～25〕文獻(xiàn)均為臨床RCT研究，6篇〔15，20～22，24，25〕采用隨機數(shù)字表的方法進行分組，2篇〔16，19〕采用就診順序的方法進行分組，其余的文獻(xiàn)對隨機分組的方法均未進行描述，1篇〔15〕文獻(xiàn)對實施盲法進行了詳細(xì)描述，13篇〔13～25〕文獻(xiàn)均未對分配隱藏進行描述。風(fēng)險偏倚評估結(jié)果如下，見圖1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1舍曲林和阿米替林治療PSD療效的比較 9項研究中提供治療有效(HAMD減分率≥25%)的例數(shù)，舍曲林組總有效367例，有效率92.21%，阿米替林組總有效300例，有效率75.38%。行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P>0.05，選擇固定效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)(Z=6.25，P<0.05，OR=4.04，95%CI：2.61～6.26)，舍曲林組治療PSD的療效優(yōu)于阿米替林組，見圖2。

圖1 風(fēng)險評估圖

圖2 舍曲林和阿米替林治療PSD有效率比較的Meta分析

2.3.2舍曲林和阿米替林治療PSD的HAMD評分比較 舍曲林和阿米替林治療PSD的HAMD評分比較中，按照不同治療時間(第1、2、4、6和8周末)分為5個亞組進行比較。第1周末時HAMD評分比較共納入2項研究〔16，19〕，總計113例患者(舍曲林組=65，阿米替林組=50)，行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P>0.05，故選擇固定效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.33，P<0.05，SMD=-0.45，95%CI：-0.83～-0.07)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第1周末時HAMD的評分，見圖3。第2周末時HAMD評分比較共納入6項〔14～17，19，24〕研究，總計403例患者(舍曲林組=208，阿米替林組=195)，行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P>0.05，故選擇固定效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.07，P<0.05，SMD=-0.31，95%CI：-0.51～-0.11)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末時HAMD的評分，見圖4。第4周末時HAMD評分比較共納入6項〔14～17，19，24〕研究，總計403例患者(舍曲林組=208，阿米替林組=195)，行異質(zhì)性檢驗，I2=90%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.68，P<0.05，SMD=-0.91，95%CI：-1.58～-0.25)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末時HAMD的評分，見圖5。第6周末時HAMD評分比較共納入4項〔14，15，23，24〕研究，總計374例患者(舍曲林組=187，阿米替林=187)，行異質(zhì)性檢驗，I2=95%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.31，P>0.05，SMD=-1.21，95%CI：-2.24～-0.18)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第6周末時HAMD的評分，見圖6。第8周末時HAMD評分比較共納入3項〔13，16，17〕研究，總計190例患者(舍曲林組=95，阿米替林組=95)，行異質(zhì)性檢驗，I2=71%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.00，P>0.05，SMD=-0.86，95%CI：-1.42～-0.30)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低8周末時HAMD的評分，見圖7。

2.3.3舍曲林和阿米替林治療PSD的TESS評分比較 舍曲林和阿米替林治療PSD的TESS評分比較中，按照不同治療時間(2、4和8周末)分為3個亞組進行比較。第2周末時TESS評分比較共納入3項〔14，16，21〕研究，總計204例患者(舍曲林組=102，阿米替林組=102)，行異質(zhì)性檢驗，I2=89%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.33，P<0.05，SMD=-1.73，95%CI：-2.74～-0.71)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末時TESS的評分，見圖8。第4周末時TESS評分比較共納入3項〔14，16，21〕研究，總計204例患者(舍曲林組=102，阿米替林組=102)，行異質(zhì)性檢驗，I2=91%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.05，P<0.05，SMD=-1.79，95%CI：-2.95～-0.64)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末時TESS的評分，見圖9。第6周末時TESS評分比較共納入2項〔16，21〕研究，總計120例患者(舍曲林組=60，阿米替林組=60)，行異質(zhì)性檢驗，I2=93%，P<0.05，故選擇隨機效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.13，P<0.05，SMD=-1.77，95%CI：-3.39～-0.14)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第8周末時TESS的評分，見圖10。

圖3 舍曲林和阿米替林治療PSD第1周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖4 舍曲林和阿米替林治療PSD第2周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖5 舍曲林和阿米替林治療第4周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖6 舍曲林和阿米替林治療PSD第6周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖7 舍曲林和阿米替林治療PSD第8周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖8 舍曲林和阿米替林治療PSD第2周末時TESS評分比較的Meta分析

圖9 舍曲林和阿米替林治療PSD第4周末時TESS評分比較的Meta分析

圖10 舍曲林和阿米替林治療PSD第8周末時TESS評分比較的Meta分析

2.4發(fā)表偏倚分析 對納入研究舍曲林組和阿米替林組治療PSD的有效率做漏斗圖進行分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以HAMD評分做漏斗圖，漏斗圖對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以TESS評分做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚的可能跟樣本量大小、樣本數(shù)量、服藥劑量和療程等有關(guān)。

3 討 論

本研究結(jié)果表明舍曲林和阿米替林對中國PSD患者均有效，且舍曲林療效優(yōu)于阿米替林，陳麗等〔26〕的研究結(jié)果表明舍曲林治療帕金森病后抑郁癥的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于阿米替林，和本研究結(jié)果較一致。但葉蓁等〔11〕的Meta分析研究表明舍曲林和阿米替林治療抑郁癥患者的療效相當(dāng)，解凱等〔12〕的研究表明舍曲林與阿米替林治療產(chǎn)后抑郁癥療效相當(dāng)，和本研究結(jié)果均不一致。本研究結(jié)果表明第1周末時舍曲林相比并阿米替林更能有效降低HAMD評分，但陳麗等〔26〕的研究表明阿米替林在治療帕金森病后抑郁時和舍曲林相比能在第1周末快速起效，與本研究結(jié)果相反。腦卒中患者服用舍曲林對5-HT有較強的再攝取抑制作用，對NE受體和其他受體作用較弱，可作用于多巴胺受體提高患者的認(rèn)知水平〔11〕。研究顯示PSD會加重腦卒中后認(rèn)知功能障礙，影響生活質(zhì)量，改善腦卒中患者的認(rèn)知功能，可促進PSD患者的康復(fù)。阿米替林均也改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能，但其抗膽堿能作用會影響認(rèn)知功能改善的程度〔27〕。PSD和帕金森后抑郁都是在腦器質(zhì)性疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的繼發(fā)性抑郁障礙，舍曲林療效優(yōu)于阿米替林可能與舍曲林可有效改善患者認(rèn)知功能有關(guān)。也有研究顯示舍曲林可有效提高PSD患者的日常生活能力，這對PSD患者抑郁程度的改善有重要作用〔28〕。原發(fā)性抑郁和產(chǎn)后抑郁患者無腦器質(zhì)性疾病的基礎(chǔ)，其認(rèn)知功能損傷相對較輕，舍曲林盡管可以改善患者認(rèn)知功能，但認(rèn)知功能的下降對原發(fā)性抑郁和產(chǎn)后抑郁患者康復(fù)的影響較小，這可能是舍曲林和阿米替林治療原發(fā)性抑郁和產(chǎn)后抑郁療效相當(dāng)?shù)脑颉?/p>

本研究顯示舍曲林和阿米替林都不會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但舍曲林的安全性和耐受性優(yōu)于阿米替林，上訴幾項研究均支持本研究結(jié)果〔11，12，26〕。舍曲林對NE及多巴胺的神經(jīng)元再攝取僅有極輕微的影響，不增強兒茶酚胺活性，對膽堿能受體、腎上腺素能受體、組織胺受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體均沒有親和性〔29〕，對細(xì)胞色素P450同工酶抑制作用較溫和，與華法林等抗凝血藥物相互作用較小〔30〕，因此，舍曲林與阿米替林相比不容易和其他藥物發(fā)生反應(yīng)。阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥物，其能夠抑制突觸前神經(jīng)元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸前隙中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，發(fā)揮抗抑郁的效應(yīng)〔31〕。阿米替林會出現(xiàn)與治療作用無關(guān)的抗膽堿、抗組胺和抗ɑ1-腎上腺素作用，導(dǎo)致低血壓、口干、便秘和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)〔32〕。

本研究納入文獻(xiàn)樣本量為30～75例，均為小樣本、單中心實驗，存在潛在的選擇偏倚；有8篇〔15，16，19～22，24，25〕文獻(xiàn)描述了隨機分組的具體方法，其他的文獻(xiàn)只是記錄了使用隨機對照試驗并未詳細(xì)敘述隨機對照的方法。僅有1篇〔15〕文獻(xiàn)描述了盲法的具體方法，其他文獻(xiàn)均未對盲法進行描述。幾乎所有文獻(xiàn)未對分配隱藏方法進行清晰描述，存在潛在的測量偏倚。納入的文獻(xiàn)中給予的藥物劑量及用藥時間不一致，存在一定的臨床差異。雖然納入的文獻(xiàn)存在一定偏倚，且各項研究間存在臨床差異，但所得的結(jié)果趨勢較一致，因此其結(jié)論對臨床有指導(dǎo)意義。本研究顯示舍曲林在療效和降低HAMD評分上優(yōu)于阿米替林，但未來更需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究進一步來證實支持這一研究結(jié)果。除了對療效及安全性方面的評估外，未來更需要評估患者在認(rèn)知功能、神經(jīng)功能康復(fù)、生活質(zhì)量及幸福指數(shù)等方面的情況。