β受體阻滯劑卡維地洛、美托洛爾對心力衰竭大鼠體液因子及ANP、TNF-α、IL-6、NE的影響

張 楠 李鐵軍 李鯤鵬 白川盟 周繼梧

(滄州市中心醫院心胸外科，河北 滄州 061001)

心力衰竭(心衰)指心肌功能出現重構障礙而造成，其癥狀為心肌細胞舒張和收縮異常，細胞中Ca2+轉運異常屬于引發心肌功能障礙的一個主要因素〔1〕。心衰存在持續惡化、自行進展性特征，疾病發生和發展機制均為心室重構，各心臟疾病的終末階段則為心衰〔2〕。近幾年來，臨床實驗均證實了β受體阻滯劑在心衰疾病上作用明顯〔3〕。針對已接受血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)治療者，β受體阻滯劑中較為常用的藥物為卡維地洛、美托洛爾，兩種藥物治療心衰各具優劣勢，目前暫無統一定論。本文擬分析β受體阻滯劑卡維地洛、美托洛爾對心衰大鼠體液因子及血流動力學的影響。

1 資料及方法

1.1儀器、試劑與藥品 卡維地洛(批準文號：國藥準字H20052428，生產單位：寧波市天衡制藥有限公司)；美托洛爾(批準文號：國藥準字H20057290，生產單位：珠海經濟特區生物化學制藥廠)。北京東亞免疫技術研究所及北京北方生物技術研究所提供去甲腎上腺素(NE)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、血管緊張素(Ang)Ⅱ、血清心鈉素(ANP)。彩色超聲儀器型號為HDI5000，購自ATL公司，多導生理信號采集處理系統型號為6240B/C型，電子天平(沈陽產)及高效液相色譜儀(日本產)。

1.2方法 從軍事醫學院動物實驗中心購買80只大鼠，體重182～219 g，平均(200.5±18.5)g，用隨機數字法分4組，假手術組給予開腹不結扎處理；其余大鼠均造心衰模型，烏拉坦10%腹腔麻醉，在其上腹正中部位作切口，將主動脈暴露在外，腎動脈之上0.5 cm，將腹主動脈與7號針頭進行結扎處理后，把針頭拔除，縮窄管腔55%左右。觀察3.5個月，成功造模后，把成活大鼠隨機分為安慰劑組、卡維地洛組(每日10 mg/kg)、美托洛爾組(每日10 mg/kg)，每組20只，給藥方式均為灌胃給藥，4組均觀察6 w。6 w后，所有大鼠接受心臟超聲檢查和血流動力學指標測定。

1.3心臟超聲 測量其左乳頭肌水平和左室長軸M型曲線，測定左室后壁厚度(LVPWD)、室間隔厚度(VSD)、左室舒張末期直徑(LVEDD)、左室收縮末期直徑(LVESD)，計算左室短軸縮短率(FS)。

1.4測定血流動力學指標 分離處理其右頸總動脈，并在遠心端部位做結扎處理，夾閉近心端位置，打開動脈夾，把傳感導管置入到左心室位置。左室壓力測定頻率為400 Hz，采集時間5 min，將所測定的數據輸入到計算機進行處理，分析左室最大下降速率(-dp/dt)、上升速率(+dp/dt)、左室舒張末壓(LVEDP)、左室收縮末壓(LVESP)。

1.5測定NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANR 抽取其靜脈血5 ml，分離血清，放置在-70℃環境中保存，待測。用放免法測定IL-6、TNF-α、Ang Ⅱ水平〔5〕，并依據說明書測定。用高效液相-電化學法檢測NE水平。

1.6測定左室質量指數(LVWI) 大鼠稱重后，斷頭處死，快速將心臟取出，取出右室及心房，分離左室，用濾紙吸干血液后，稱其重量，并計算LVWI指數。

1.7統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.14組心功能、血流動力學指標比較 假手術組FS、-dp/dt、+dp/dt、LVESP、平均血壓(MBP)、心率(HR)顯著高于其他3組LVEDP顯著低于其他3組(P<0.05)，卡維地洛組FS、-dp/dt、+ dp/dt顯著低于美托洛爾組(P<0.05)；安慰劑組、卡維地洛組LVEDP顯著高于美托洛爾組(P<0.05)。見表1。

表1 4組心功能和血流動力學指標比較

與安慰劑組比較：1)P<0.05；與假手術組比較：2)P<0.05;與美托洛爾組比較：3)P<0.05;下表同

2.24組細胞因子、神經內分泌指標比較 假手術組IL-6、TNF-α、NE、Ang Ⅱ、ANP顯著低于其他3組(P<0.05)；安慰劑組顯著高于卡維地洛組和美托洛爾組(P<0.05)；卡維地洛組IL-6、Ang Ⅱ水平顯著高于美托洛爾組(P<0.05)，見表2。

表2 4組細胞因子和神經內分泌指標比較

2.34組左室重塑指標比較 假手術組LVWI、VSD、LVPWD、LVESD、LVEDD顯著低于其他3組(P<0.05)；安慰劑組LVWI、VSD顯著高于卡維地洛組和美托洛爾組(P<0.05)，見表3。

表3 4組左室重塑指標比較

3 討 論

近年臨床實踐發現，引發慢性心衰發病的主要因素之一為神經內分泌紊亂；神經內分泌激活與細胞因子異常表達之間存在互相調節作用，兩者共同促進心衰疾病發展〔6，7〕。本研究結果表明，NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANP增加，不僅對心肌細胞有損害作用，其心臟負荷量加重，血流動力學惡化，且和心肌重塑之間存在密切關系〔8〕。心衰進展的一個重要因素為心肌重塑，發病機制和壓力高負荷、心臟容量存在關系〔9〕。近年來認為細胞因子、神經內分泌在心衰疾病發病和進展中有重要作用，如NE可促進產生自由基，進而讓細胞出現凋亡、壞死；AngⅡ以細胞外信號方式調節蛋白激酶，進而造成心肌細胞凋亡或肥大，心肌間質出現纖維化〔10〕。IL-6、TNF-α對部分原癌基因有激活作用，促進細胞凋亡〔11〕。出現心衰后，大量生成ANP，可利尿鈉、擴血管，但仍無法抵消增加的不利因子，心肌中ANP為耗竭時，會降低受體敏感性，因此發生心衰時，即使ANP水平有增高，其代償效應仍不顯著〔12〕。本研究表明，心臟收縮功能和舒張功能均受到損傷，且擴張心室，出現心肌重塑狀況。

本文結果證實了β-受體阻滯劑抑制細胞因子、神經內分泌的作用明顯，藥物機制為發生心衰時，早期激活β-腎上腺素系統，促進分泌細胞因子及神經內分泌。黃杏婷等〔13〕研究指出，卡維地洛對β-腎上腺素系統有阻斷作用，抑制細胞因子、神經內分泌對心肌重塑、血流動力學所存在的不利影響，進而一定程度上保護心臟；本研究結果與之相符。另外，本文結果表明卡維地洛在降低LVWI、LVEDD、IL-6、Ang Ⅱ等水平上，作用更為明顯，糾正細胞因子、神經內分泌紊亂的作用更有效?？ňS地洛使用劑量在標準范圍中，具備非選擇性β受體阻滯劑功效，不存在內在擬交感活性〔14〕。外周血管阻力得到降低，并發揮擴血管功效，腎臟腎素分泌得到抑制。此外，卡維地洛可快速降壓，且降壓作用持久，并對血脂、血漿電解質、外周血流量、腎血流灌注、腎功能、心功能、左室射血分數等無影響，HR不受影響，出現水鈉潴留的可能性較小。美托洛爾為2A類β受體阻斷劑，可選擇性阻斷β1受體，不存在部分激動活性和膜穩定功效，對β受體的阻斷作用大約和普萘洛爾藥物一致，此藥物可減慢HR、降低自律性、抑制心收縮力、延緩房室傳導時間，其作用和阿替洛爾、普萘洛爾藥物基本一致，而對支氣管平滑肌收縮和血管的功效比普萘洛爾藥物弱，所以，呼吸道受影響不大。另外，此藥物可具備降血漿腎素活性的功效。綜上，β受體阻滯劑可更為全面降低細胞因子、神經內分泌指標，可能因其具備改善心功能作用，并對左室重塑產生抑制；而卡維地洛相較于美托洛爾在降低細胞因子、神經內分泌、心肌重塑等方面作用更為顯著。