藥物牛磺酸鎂合成工藝的研究

楊曉旭（天津醫科大學代謝病醫院，天津 300070）

藥物牛磺酸鎂合成工藝的研究

楊曉旭（天津醫科大學代謝病醫院，天津 300070）

目的：合成牛磺酸和鎂的鹽或配合物作為新型的藥物從而達到更好的治療效果。方法：分別用MgCl2、MgSO4、Mg（AC）2與牛磺酸在不同條件下反應，篩選出較為理想的方法后用正交設計法對其反應條件進行優化。結果：以MgCl2為原料牛磺酸鎂產量最高；通過正交設計實驗得出優化條件為反應溫度100℃，反應時間7 h，牛磺酸與MgCl2物質的量之比2∶1，牛磺酸濃度5%。結論：在適當的條件下 MgCl2、MgSO4、Mg(AC)2都可以與牛磺酸發生反應，生成牛磺酸鎂；從產量角度分析以MgCl2為原料最為理想。

牛磺酸；鎂；合成工藝

牛磺酸是人體的條件必需氨基酸。研究表明，牛磺酸能夠增強心血管系統功能，有助于改善缺鐵性貧血，能減少自由基的生成，防止細胞自溶，保護早期和晚期缺血再灌注損傷所繼發的骨骼肌肌肉機能障礙，同時具有良好的解熱鎮痛功效[1]。人體在疾病和應激狀態下可能會造成體內牛磺酸嚴重缺乏，以牛磺酸為主要成分的藥物制劑或營養添加劑在臨床上的需求極為廣泛[2]。

鎂離子（Mg2+）參與體內近300種酶學過程，研究證實其對心力衰竭、心律失常，包括室性早搏、室性心動過速、扭轉型室性心動過速、室上性心動過速、房性心動過速和心房顫動等有肯定的療效，能參與鈣磷的代謝，維持神經的感應性[3]。

牛磺酸與鎂劑聯合應用使對抗缺血或再灌注心律失常和抑制Ca2+內流、防止“鈣超負荷”的作用增強。且牛磺酸能延長豚鼠乳頭肌動作電位時程和有效不應期，鎂劑也有同樣的電生理效應[4]。將其制成化合物牛磺酸鎂后，具有抗高血壓、抗心律失常、抗先兆子癇及子癇等作用，可作為一種可行的新型治療藥物、食品添加劑及金屬元素補充劑[5]。目前，國外已有牛磺酸鎂臨床研究報道，英國已有牛磺酸鎂的膠囊劑上市[6]，國內對其尚處于藥理作用研究階段。共同面臨的問題是合成產率低、成本高，所以對牛磺酸鎂制備工藝的探討，逐步成為研究熱點[7]。牛磺酸鎂鹽及配合物的結構式見圖1、2。

本實驗所探討的是牛磺酸鎂合成方法的篩選和優化。分別用不同原料與牛磺酸在不同條件下反應，對各反應所得產物進行提純，再對產物進行熔點測定、鎂含量原子吸收法測定以及紅外光譜測定。根據實驗結果，得到一種比較理想的實驗方法和實驗條件。

圖1 牛磺酸鎂鹽

圖2 牛磺酸鎂配合物

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗試劑 見表1。

1.1.2 實驗儀器 見表2。

表1 實驗試劑

表2 實驗儀器

2 實驗方法

2.1 實驗原理

見圖 3。

圖3 實驗原理

2.2 實驗方法

分 別將 770mg（8mmol）MgCl2·6H2O，970mg（8mmol）MgSO4和 1.14 g（8mmol）Mg（Ac）2·6H2O 置于 3 個 100m L圓底燒瓶中，并各加入 2 g（16 mmol）牛磺酸和20 m L蒸餾水，加熱攪拌溶解，在100℃下攪拌回流反應7 h。反應完畢后趁熱用布氏漏斗抽濾，濾液減壓濃縮，冷卻至室溫，分別加入10 m L甲醇，隔夜靜置。對析出固體進行抽濾，干燥，得到3組白色結晶狀粉末，分別標為產物一、產物二和產物三，產率分別為56%、50%和43%。

2.3 產物提純法

將 1.87 g（15 mmol）牛磺酸和 760 mg（8 mmol）氯化鎂放入100 m L圓底燒瓶中，加入20 mL蒸餾水，100℃下攪拌回流0.5 h，再加入pH為10的NH3-NH4Cl緩沖液調節pH至9，反應過程中定時檢測反應體系pH值，使其pH恒定在9左右。反應結束，趁熱用布氏漏斗抽濾，母液減壓濃縮，加入甲醇5 m L，冷卻后放冰箱中靜置析晶。大約1周后溶液中析出晶體，產率為37%。

2.4 pH值影響評測實驗

分別將兩份0.81g（4mmol）的MgCl2·6H2O和1g（8mmol）的牛磺酸置于兩個100 m L圓底燒瓶中，各加入20 m L蒸餾水，在110℃下加熱回流反應8 h，并標記為1#、2#。1#瓶自反應起始1 h后向反應體系中滴加0.1%NaOH溶液至稍出現渾濁；2#不調節pH，直接反應。此后每隔1h分別測定兩瓶的pH值1次直至反應結束并記錄，反應完畢后趁熱用布氏漏斗抽濾，濾液減壓濃縮，冷卻至室溫，各加10 m L甲醇后過夜靜置析晶。對析出固體進行抽濾，干燥，得白色結晶狀粉末，產率分別為59%、63%。

3 結果分析與討論

3.1 實驗數據與檢測結果

3.1.1 熔點測定

表3 產物熔點

3.1.2 原子吸收光譜測鎂含量

表4 產物鎂含量

3.1.3 紅外圖譜

見圖4～10。

圖5 原料MgCl2·6H2O紅外光譜

圖6 原料MgSO4紅外光譜

3.2 結果分析與討論

以溴化鉀（KBr）壓片，在 400～4 000 cm-1范圍內分別測定了反應原料 MgCl2·6H2O、MgSO4、Mg（Ac）2·6H2O以及三者各自產物的紅外光譜，結果表明：

圖 7 原料 Mg（Ac）2·6H2O 紅外光譜

圖8 產物一紅外光譜

圖9 產物二紅外光譜

圖10 產物三紅外光譜

產物一3 429.6 cm-1峰較強，譜帶較寬，應為水締合-OH峰，1 215.6 cm-1、1 039.3 cm-1處二吸收峰與牛磺酸標準紅外圖譜中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1特征峰相近，與MgCl2·6H2O紅外光譜圖比較，無相似特征峰；

產物二1 215.20 cm-1、1 037.65 cm-1兩吸收峰較強，譜帶較寬，與牛磺酸標準紅外圖譜中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1相近，與MgSO4紅外光譜圖比較，無相似特征峰；

產物三3 431.8 cm-1峰較強，譜帶較寬，應為水締合-OH峰，1 215.4 cm-1、1 039.4 cm-1兩吸收峰較強，譜帶較寬，與牛磺酸標準紅外圖譜中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1相近，與Mg（Ac）2·6H2O紅外光譜圖比較，無相似特征峰。

產物熔程較短，表明本實驗設定的提純方法有效。紅外光譜顯示產物中不含原料的鎂鹽，而原子吸收光譜分別測定3組產物都含有鎂，實驗表明產物中含鎂的物質是目標產物牛磺酸鎂。從產量角度分析，以MgCl2·6H2O為原料最為理想。

[1]黃曉丹，侯少貞，李耿，等.中藥有效成分牛磺酸綜述[J].中國民間療法，2005，13（9）：64-65.

[2]馬寶全.負壓合成牛磺酸鈣的方法：中國，CN200310107315.8[P].2006-01-25.

[3]劉輝，金玉蘭，徐應軍，等.牛磺酸研究的進展[J].國外醫學（婦幼保健分冊），2002，13（1）：40-41.

[4]段文軍.牛磺酸鈣的合成[J].化學世界，2001，（6）：309-310.

[5]Basha MR，WeiW，Brydie M，et al.Lead-induced developmental perturbations in hippocampal Spl DNA-bingding are prevented by zine supplementation：in vivo evidence for Pb and Zn competition[J].Int JDev Neurosci，2003，21（1）：1-12.

[6]龔盛昭.牛磺酸的功能和合成新工藝研究[J].廣州食品工業科技，2000，16（3）：12-13.

[7]張淑華.牛磺酸席夫堿金屬配合物的合成、晶體結構及熱分解研究[J].桂林工學院學報，2004，24（3）：391-393.

Study on the Synthetic Process of Magnesium Taurate

Yang Xiaoxu（Metabolic Disease Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300070，China）

Objective:The compound was synthesized by the taurine and magnesium，which was a salt or a complex，to make a new kind of drug with better therapeutic effects.M ethods:Magnesium chloride，magnesium sulfate and magnesium acetate were used respectively to react with taurine under different conditions.The orthogonal design was used to optimize the react conditions after an idea method was selected.Results:The highest yield of magnesium taurine was obtained when magnesium chloride was used as a raw material.With the orthogonal design the optimized condition was obtained including the reaction temperature100℃，reacting time 7 h，reactant molecule ratio 2 ∶1，taurine concentration5%.Conclusion:Under proper conditions，magnesium chloride，magnesium sulfate or magnesium acetate can react with taurine to make a magnesium taurine compound.Taking the consideration of yield，magnesium chloride was the best used as a raw material.

Taurine；Magnesium；Synthetic Process

楊曉旭，男，藥師。研究方向：藥物化學。E-mail：332408355@qq.com

2011-04-30）