胰腺外分泌功能不全診治規范(2018，廣州)

中國醫師協會胰腺病專業委員會慢性胰腺炎專委會

胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是指由于各種原因引起的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而導致患者出現營養消化吸收不良等癥狀[1]。中國醫師協會胰腺病專業委員會慢性胰腺炎專委會牽頭組織內科、外科和病理、影像等多學科專家，參照最新循證醫學證據和多部國際權威指南，對2012年版《中國胰腺外分泌功能不全診治規范(草案)》進行了修訂，供臨床診療參考。

一、發病機制和病因

PEI的發生主要有3個方面原因：(1)胰腺實質功能衰退或損傷，胰酶合成能力下降；(2)胰管阻塞，胰液流出受阻；(3)分泌反饋失衡，對胰酶生成的刺激減弱。由(1)和(2)導致的為原發性PEI，由(3)導致的為繼發性PEI。

PEI的病因主要包括慢性胰腺炎、急性胰腺炎、胃切除術后、腸切除術后、胰腺切除術后、囊性纖維化、胰腺癌、乳糜瀉和糖尿病等(表1)。

慢性胰腺炎(CP)病理變化為進行性、不可逆的胰腺腺泡萎縮、破壞、纖維化，進而引發PEI，但常至疾病晚期PEI才表現出明顯的臨床癥狀。CP確診時PEI發病率為36%，5年后約為60%，晚期CP的PEI發生率可達100%[2-3]。

急性胰腺炎(AP)恢復期，胰腺外分泌處于低下水平，部分可出現PEI，常見于酒精性AP[4]、重癥急性胰腺炎(SAP)和AP伴假性囊腫患者[5]。約1/3的SAP患者可出現PEI，發生率高于輕癥AP[6]。隨著病情的緩解，AP患者的胰腺外分泌功能可逐漸恢復[7]。

胃切除術引起的體內神經-內分泌紊亂可導致繼發性PEI[8]。胃切除患者體內碳酸氫鹽和脂肪酶分泌顯著降低。胃部分切除患者 PEI的發生率約70%，全胃切除患者PEI發生率高達100%[9]。

胰頭腫瘤可因腫瘤直接侵犯胰腺和(或)阻塞胰管，進而導致PEI的發生。胰頭腫瘤診斷時PEI的發生率為66%，診斷2個月后PEI發生率超過90%[10]。

胰腺術后的患者由于胰腺原發病、胰腺組織切除、胃腸解剖位置變化、餐后刺激減少、胃排空與胰腺分泌不相協調等原因，使得胰酶分泌水平不足以維持正常消化。胰十二指腸切除術后PEI發生率高，可在60%以上，而中段或遠端胰腺切除術后PEI發生率相對較低[11-12]。

囊性纖維化(CF)為常染色體隱性遺傳病，白種人發病較高，我國極少見。CF患者胰腺的主要病理變化為胰管阻塞和腺泡分化差，形成微囊，造成永久性胰腺外分泌組織功能損壞。新生兒CF患者PEI的發生率可達85%[13]。

胰腺外分泌和內分泌功能在解剖上和生理上有相關性，兩者相互影響。糖尿病患者胰腺存在形態、組織學和功能改變。PEI在1型糖尿病患者中的發生率約為40%，在2型糖尿病患者中的發病率約為27%[14]。

其他疾病如腸道切除術后、卓-艾綜合征、腸易激綜合征、艾滋病等也存在不同程度的PEI。

表1 PEI的病因

二、臨床表現

PEI的臨床癥狀主要包括腹痛、腹脹、體重減輕、脂肪瀉、營養不良等。PEI患者脂肪、碳水化合物、蛋白質的消化均受到影響，其中脂肪消化吸收不良較蛋白質或糖類出現得早且較明顯。脂肪瀉因糞便中脂肪含量高，特征性地出現糞便呈泡沫狀、有惡臭味，且浮于水面，常于高脂飲食后出現。因胰腺具有極強的儲備能力和代償機制，早期PEI可無任何臨床癥狀，當分泌的脂肪酶降至正常水平的10%以下時，患者才出現脂肪瀉[15](圖1)。CP確診時脂肪瀉的發生率為14%，男性、酗酒、胰十二指腸切除術后以及合并糖尿病的CP患者更易出現脂肪瀉[16]。PEI患者可出現營養狀況不良，體內必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性維生素、高密度脂蛋白C、載脂蛋白A-I和脂蛋白A等水平降低，以及由此導致的骨質疏松、免疫力下降、心血管事件風險增高等，嚴重影響生活質量[17-19]。

三、輔助檢查

胰腺外分泌功能試驗分為直接試驗和間接試驗。直接試驗是檢測胰腺外分泌功能的金標準，其敏感度、特異度均超過90%[20]。此方法用胰泌素直接刺激胰腺分泌后，通過ERCP胰管插管或十二指腸插管，收集胰液，了解其外分泌狀態，但因成本高昂、屬侵入性檢查，臨床開展受限[21]。

圖1 胰腺脂肪酶產量與糞便中脂肪量的關系(引自Forsmark CE. Pancreatitis and its complications. 2005)

間接試驗包括糞便脂肪檢測、糞便彈性蛋白酶-1(faecal elastase-1, FE-1)測定、13C-混合三酰甘油呼氣試驗(13C-MTG-BT)[22]、尿苯甲酰酪氨酰對氨基苯甲酸(BT-PABA)試驗等，間接試驗成本相對低廉，易于操作，但敏感度和特異度相對不足。目前最常用的是FE-1測定，其含量<200 μg/g時提示存在PEI[23]。FE-1由胰腺分泌，在腸道中不被分解，完全經糞便排出，檢驗結果不受外源性胰酶制劑干擾[24]。FE-1測定操作較為方便，適用于PEI的篩查和確診患者的長期隨訪。72 h糞便脂肪收集試驗是診斷脂肪瀉的金標準，大便脂肪含量超過7 g/d即可確診[25-26]，但因受試者較差的依從性和檢測的復雜性，其應用受限。胰泌素刺激-磁共振胰膽管成像(secretin-stimulated magnetic resonance cholangio-pancreatography, s-MRCP)可根據十二指腸充盈程度對胰腺外分泌功能進行半定量分級評估[27-28]。

此外，脂溶性維生素、血清白蛋白、前白蛋白、鎂、視黃醇結合蛋白、脂蛋白等實驗室檢查指標有助于反映患者的營養吸收情況，可間接提示PEI的存在[29-30]。

四、診斷

胰腺外分泌功能檢測可協助診斷PEI[31-32]，但由于我國開展相關檢測的單位較少，一般通過患者臨床癥狀、基礎疾病、營養狀況等綜合評估判斷。對于懷疑PEI的患者，亦可采用試驗性胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)4～6周，如癥狀改善，可擬診PEI[1,32-33](圖2)。

五、治療

治療目的在于改善患者消化道癥狀，預防并消除PEI導致的營養不良及其對健康的長期影響。以早期、及時、長期治療為原則，主要治療方法包括祛除病因、生活飲食調節、PERT和輔助用藥等。

(一)病因治療

主要包括針對CP的內鏡微創治療、體外震波碎石和外科手術，針對AP的藥物和外科治療，針對胰腺腫瘤的外科手術治療。繼發性PEI應注重原發病的治療。原發病經過有效治療后可以部分改善胰腺外分泌功能。

圖2 胰腺外分泌功能不全診斷流程圖[33]

(二)生活飲食調節及微量元素補充

胰腺炎患者應戒煙[34]、禁酒。少食多餐，每天至少進食一餐正常脂肪飲食，在飲食期間同步服用胰酶制劑?；颊邞磕瓯O測一次維生素水平，按需補充。對于合并骨質減少或骨質疏松的患者應適當補充鈣劑及維生素D。

(三)PERT

無論何種原因導致的PEI，PERT均是首選治療方法。PERT的作用是通過在進食時補充胰酶，以幫助營養物質的消化，有利于改善消化道癥狀、提高生活質量、糾正營養不良[35-38]。

1．PERT指征：臨床確診或疑診PEI，即可行PERT[1]。可根據患者基礎疾病、PEI臨床癥狀、胰腺外分泌功能檢測、營養不良的客觀證據等進行綜合評估。

2．胰酶制劑：我國目前使用的胰酶制劑有胰酶腸溶膠囊(得每通)、米曲菌胰酶片(慷彼申)等。臨床常用的得每通所含胰酶含量最高，其pH敏感腸溶包衣可以使胰酶在十二指腸處快速釋放，超微微粒劑型有利于胰酶與食糜充分混合，促使營養物質吸收?？侗松瓿懈呋钚砸让竿?，還含有米曲菌酶，在胃腸道均發揮作用。

3．用法用量[33]：推薦PEI患者餐中服用胰酶制劑，效果優于餐前或餐后服用[39]。胰酶制劑用量主要取決于其所含的脂肪酶量，成人推薦初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，如療效不佳，可依個體增加劑量，最大劑量可用至75 000～80 000 IU脂肪酶/餐(40 000 IU/正餐，2 000 IU/小食)。兒童可給予500～4 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。嬰幼兒推薦500～1 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。嬰幼兒也可予2 000～4 000 IU脂肪酶/母乳喂養或120 ml嬰幼兒配方奶粉。嬰幼兒和兒童的推薦最大劑量為10 000 IU脂肪酶/(kg·d)。

4．療效評估：評估指標主要為消化不良癥狀(脂肪瀉、體重減輕、腹脹)以及營養狀況的改善[32]。胰腺外分泌功能檢測亦可協助評估療效，如13C-MTG-BT檢查有助于評價PERT的治療效果[40]，而FE-1檢查只能測定自身胰酶分泌情況，因此不用于評估療效。

5．并發癥：PERT的不良反應少見且多數較輕，主要包括惡心、嘔吐、胃腸脹氣、痛性痙攣、便秘和腹瀉等。其他罕見并發癥有纖維化大腸病和過敏反應。

(四)輔助用藥

胰腺疾病患者的十二指腸pH值低于正常值，pH值較低可干擾腸溶型胰酶的釋放，降低有效性。抑酸劑可提供更有利于發揮高效率酶功能的十二指腸環境。因此對于足量PERT后仍未改善癥狀的患者，可考慮聯合質子泵抑制劑(PPI)等抑酸藥物治療[26,32]。

(五)治療流程(圖3)

圖3 胰腺外分泌功能不全治療流程圖[26,32]

參加本指南修訂的專家(按姓氏筆畫排序)：

王偉(上海交通大學瑞金醫院普外科)、王華(安徽醫科大學肝病研究所)、王錚(西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科)、王琳(空軍軍醫大學西京醫院普外科)、王鵬(復旦大學附屬腫瘤醫院中西醫介入科)、王立生(深圳市人民醫院消化內科)、王宏光(吉林市人民醫院消化內科)、王單松(復旦大學附屬中山醫院胰腺外科)、王春友(華中科技大學附屬協和醫院胰腺外科)、王修齊(河南省人民醫院消化內科)、車在前(上海交通大學瑞金醫院急診科)、白辰光(海軍軍醫大學長海醫院病理科)、白雪莉(浙江大學附屬第二醫院胰腺外科)、馮纓(中華消化雜志編輯部)、呂芳萍(中華胰腺病雜志編輯部)、朱克祥(蘭州大學第一醫院普通外科)、任旭(黑龍江省醫院消化內科)、任延剛(中國實用內科雜志編輯部)、劉丕(南昌大學第一附屬醫院消化內科)、劉一品(濱州醫學院煙臺附屬醫院消化內科)、劉立新(山西醫科大學第一醫院消化內科)、劉改芳(河北省人民醫院消化科)、劉杰民(貴州省人民醫院內鏡科)、許威(武警后勤學院附屬醫院消化內科)、許曉勇(安徽醫科大學第一附屬醫院消化內科)、孫昊(西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科)、孫志廣(江蘇省第二中醫醫院消化內科)、杜奕奇(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、李剛(海軍軍醫大學長海醫院肝膽胰外科)、李強(黑龍江省醫院消化內科)、李鵬(首都醫科大學附屬友誼醫院消化內鏡科)、李靜(四川大學華西醫院消化內科)、李延青(山東大學齊魯醫院消化內科)、李兆申(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、李啟勇(樹蘭(杭州)醫院肝膽外科)、李明陽(解放軍總醫院消化內科)、李曉斌(北京協和醫院普通外科)、李惠萍(溫州醫科大學附屬第一醫院急診科)、楊紅(北京協和醫院消化內科)、楊云生(中國人民解放軍總醫院消化內科)、楊妙芳(南京軍區總醫院消化內科)、楊建鋒(杭州市第一人民醫院消化內鏡)、楊智清(陸軍軍醫大學西南醫院肝膽外科)、肖斌(南京醫科大學第一附屬醫院膽胰中心)、吳浩(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、吳晰(北京協和醫院消化內科)、吳國生(空軍軍醫大學西京醫院移植外科)、鄒文斌(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、辛磊(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、沈巖(浙江大學附屬第一醫院胰腺外科)、張紅(陜西中醫藥大學基礎醫學院病理生理學)、張波(復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科)、張蕾(上海市第一人民醫院影像科)、張明剛(中日友好醫院消化內科)、張榮春(空軍軍醫大學西京醫院消化內科)、陸崠(福建醫科大學附屬第一醫院消化內科)、陸逢春(福建醫科大學附屬協和醫院胰腺外科)、阿依努爾·阿合曼(新疆維吾爾自治區人民醫院消化內科)、陳丹磊(海軍軍醫大學長征醫院胰腺外科)、陳汝福(中山大學孫逸仙紀念醫院胰腺外科)、陳國棟(北京大學人民醫院消化內科)、邵卓(海軍軍醫大學長海醫院胰腺外科)、邵成偉(海軍軍醫大學長海醫院影像科)、邵曉冬(沈陽軍區總醫院消化內科)、林青(中山大學孫逸仙紀念醫院胰腺外科)、旺加(西藏自治區人民醫院消化內科)、金鋼(海軍軍醫大學長海醫院胰腺外科)、周小江(南昌大學第一附屬醫院消化內科)、周思思(青海省人民醫院消化內科)、郎韌(首都醫科大學朝陽醫院胰腺外科)、趙義軍(安徽醫科大學第一附屬醫院胰腺外科)、胡良皞(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、賀奇彬(南京鼓樓醫院消化內科)、袁方(北京怡德醫院腎臟病科)、賈玉良(皖南醫學院弋磯山醫院消化內科)、黨彤(包頭醫學院第二附屬醫院消化內科)、殷濤(華中科技大學附屬協和醫院胰腺外科)、郭旭(解放軍總醫院消化內科)、郭濤(北京協和醫院消化內科)、唐才喜(中南大學湘雅醫學院株洲醫院肝膽外科)、唐涌進(中華消化內鏡雜志編輯部)、黃力(中山大學附屬第一醫院膽胰外科)、黃李雅(寧夏醫科大學總院消化內科)、曹亞南(上海交通大學瑞金醫院內分泌科)、常曉燕(北京協和醫院病理科)、韓鈞凌(解放軍187醫院消化內科)、覃山羽(廣西醫科大學第一附屬醫院消化內科)、程禮(上海市第一人民醫院消化內科)、雷宇峰(山西省煤炭中心醫院消化內科)、蔡建庭(浙江大學醫學院附屬第二醫院消化內科)、蔡振寨(溫州醫科大學附屬第二醫院消化內科)廖專(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)、譚向龍(解放軍總醫院肝膽外二科)、顏廷梅(中國實用內科雜志編輯部)

主要起草者：吳浩、鄒文斌、李曉斌、劉改芳