立體定向放療聯合化療不同治療順序對高齡局部晚期胰腺癌患者生存期的影響

胰腺癌由于早期癥狀隱匿，人群篩查措施不完善，大多數患者確診時已為局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)。有研究認為放化療結合治療較單純放療或單純化療具有潛在的生存獲益[1-5]，也有研究持不同觀點[6-9]。相對于常規放療，射波刀-立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)采用實時圖像引導及同步呼吸追蹤系統實現了對腫瘤病灶進行大分割、高劑量、動態實時跟蹤放療，治療精度可達亞毫米級[10]。但SBRT聯合化療治療LAPC的最佳模式仍未明確。本研究旨在評估不同放、化療順序治療LAPC的影響因素及其對患者總生存期和無進展生存期(progression free survival，PFS)的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月間上海長海醫院行射波刀治療的260例高齡LAPC患者的臨床資料，其中男性157例，女性103例，年齡60～90歲，中位年齡70歲。入組標準：(1)經組織病理學證實為胰腺癌；(2)經影像學檢查(CT、MRI或PET/CT等)并基于NCCN指南評估為不可切除LAPC[11]；(3)年齡≥60歲；(4)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分；(4)丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素不超過正常值上限的2倍，血小板≥100×109/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L。排除標準：(1)既往有上腹部放射治療病史；(2)合并其他腫瘤包括壺腹癌、膽管癌、十二指腸腫瘤等；(3)存在放化療禁忌證；(4)同時進行其他治療。

根據放化療的治療順序將患者分為3組：先化療后放療組(CT+SBRT)28例，先放療后化療組(SBRT+CT)163例，放療前后均化療組(CT+SBRT+CT)63例。記錄患者的年齡、吸煙史、糖尿病史、疼痛程度(采用視覺模擬量表，visual analogue scale, VAS)、體重減輕情況、腫瘤最大徑、ECOG評分、全身炎癥反應指數(systemic inflammation response index, SIRI)、營養指數(prognostic nutritional index, PNI)、Charlson年齡并發癥指數(Charlson age-comor-bidity index, CACI)、SBRT前后CA19-9水平(治療前CA19-9≥74 U/ml且治療后下降程度≥50%為高水平反應組，治療前CA19-9水平≥74 U/ml但治療后下降程度<50%為高水平無反應組，治療前CA19-9 <74 U/ml為低水平反應組)、中位生物等效劑量(biological equivalent dose,BED10)。

二、放射治療

1．治療前準備：治療前所有患者都完成相關檢查(肝腎功能、凝血功能、血常規、腫瘤標志物等)，并對患者的體能狀態進行評估。 186例在超聲內鏡引導下穿刺植入金屬標志物(長5 mm，直徑0.8 mm)1～3個，同一病灶植入2個時的間距>2 cm[12]。74例無法耐受或拒絕植入者，采用脊柱追蹤方式。

2．靶區勾畫和放療計劃制定：腫瘤部位行增強CT掃描，然后CT圖像傳入靶區勾畫系統進行靶區勾畫。大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)定義為影像學上看到的腫瘤體積，GTV勾畫參考患者定位前的CT、MR、PET等影像資料。計劃治療體積(planning tumor volume, PTV)定義為GTV外擴2～5 mm，包含腫瘤的運動范圍及擺位誤差。確定危及的器官包括肝臟、脊髓、胃、十二指腸、肺、腎臟等，劑量標準參照美國醫學物理學家協會101號報告給出的限定值[13]。

3．治療方案：采用美國Accuray公司生產的射波刀SRS治療系統(G4)進行治療。分別建立患者的呼吸運動模型和病灶的四維位置模型，獲取信號建立病灶位置在呼吸周期中的動態模型，再對病灶進行實時跟蹤照射，大幅減少對腫瘤周圍正常組織的照射劑量和范圍。治療參數：中位總劑量36(30～45)Gy，中位單次劑量7(5～9)Gy，中位分割次數5(5～8)次， BED1061.92(48～85.5)Gy。

三、化學藥物治療

吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8、15天靜脈滴注，每4周重復1次；或替吉奧(S-1) 80mg/m2，第1～28天口服，休息14 d，共應用6周期。推薦化療時間6個月，放化療的間隔為2～3周。

四、隨訪與評價

治療后每3個月隨訪1次，需復查上腹部增強CT、MR或PET-CT來評估腫瘤的治療反應。隨訪時間1.1～33個月，中位隨訪期13.1個月。總生存期為從最初治療開始至死亡或隨訪截止時間。PFS為從最初治療開始至全身任何一處病灶出現進展、新發轉移或死亡的時間。化療引起的不良反應評價采用CTCAE4.0分級標準。放療導致的不良反應按照RTOG/EORTC早期或晚期放療不良反應評分標準進行評估。

四、統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。通過Kaplan-Meier法計算患者總生存期和PFS，以M(95%CI)表示，并繪制生存曲線。影響放化療治療順序的相關因素采用χ2檢驗；影響生存期的單因素分析采用Log-rank檢驗，將單因素分析中有統計學意義的指標進行多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、影響患者總生存期及PFS的單因素及多因素分析

截止隨訪日期，260例患者中34例生存，226例死亡。 所有患者的中位總生存期為13.2(12.8～13.6)個月，1年生存率為63.2%，2年生存率為1.7%。CT+SBRT組、SBRT+CT組、CT+SBRT+CT組患者總生存期分別為12.2(10.9～13.9)、13.4(12.9～13.9)、13.1(12.7～13.5)個月(圖1A)，3組間差異無統計學意義(P=0.425)。

單因素分析結果顯示，治療后ECOG評分、SIRI、治療后CA19-9下降程度及BED10是影響總生存期的獨立危險因素(表1)。多因素分析結果顯示，治療后CA19-9低水平組(HR=1.107，95%CI0.757～1.619，B=0.598)和高水平無反應組(HR=3.066，95%CI2.198～4.275，B=1.120)的病死率均高于高水平反應組。BED10<60 Gy患者病死率高于BED10≥60 Gy組(HR=3.210，95%CI2.334～4.416，B=1.166)，CA19-9下降程度及BED10是影響患者總生存期的獨立危險因素。

所有患者的中位PFS為8.3(7.9～8.7)個月，1年PFS生存率為12.6%，2年PFS為1.9%。CT+SBRT組、SBRT+CT組、CT+SBRT+CT組患者PFS分別為6.4(5.9～6.9)、8.3(7.8～8.8)、8.2(7.2～9.2)個月(圖1B)，CT+SBRT組顯著短于SBRT+CT組及CT+SBRT+CT組，差異有統計學意義(P值均<0.05)，SBRT+CT組與CT+SBRT+CT組間的差異無統計學意義(P=0.104)。

圖1 各組胰腺癌患者的總生存期(1A)和PFS (1B)

單因素及多因素分析結果均顯示治療后CA19-9下降程度及BED10是影響PFS的重要因素(表1)。治療后CA19-9低水平組患者PFS顯著長于高水平反應組(HR=0.847，95%CI0.605～1.185，B=-0.166) ，高水平反應組患者又長于高水平低反應組(HR=2.332，95%CI1.741～3.125，B=0.847)；BED10<60 Gy患者PFS顯著短于BED10≥60 Gy組(HR=3.28，95%CI2.46～4.38，B=1.19)。

二、SBRT和化療的安全性

早期放療反應(≤3個月)：81例患者出現1、2級腹痛、惡心、嘔吐，無3級及以上早期不良反應發生。晚期放療反應(>3個月)：1例CT+SBRT+CT組患者發生3級十二指腸炎。

先化療后放療的不良反應：在接受以吉西他濱為基礎的化療的患者中4例(4/36，11.1%)出現3級中性粒細胞減少；在接受以S-1為基礎的化療的患者中5例(5/33，15.2%)出現3級腹痛、惡心。先放療后化療的不良反應：在接受以吉西他濱為基礎的化療的患者中18例(18/110，16.4%)出現3級中性粒細胞減少、白細胞減少；在接受以S-1為基礎的化療的患者中16例(16/122，13.1%)出現3級腹痛、惡心、嘔吐。

討 論

目前，關于LAPC的最佳治療方式仍存爭議。雖然放療、化療、靶向治療已應用于LAPC的治療中，但關于常規放療聯合化療的治療順序和策略問題仍有爭議。GERCOR研究中[14]，已接受吉西他濱化療的LAPC患者隨機分配到放化療組和維持化療組。結果表明，放化療組的患者總生存期和PFS均明顯長于維持化療組。然而，在LAP07研究中[6]，兩組在總生存期上并無明顯差異，但放化療組患者的PFS明顯優于維持化療組。另外，Huang等[15]的回顧性研究比較了有或無誘導化療的放化療組與單純化療組的有效性與安全性。研究結果支持一線化療后再放化療的治療模式。Chauffert等[9]研究顯示，相對于單純化療，放化療后再行化療的治療模式具有較高的不良反應風險和較低的有效性。因此，化療后再行放化療可能是LAPC患者的更好選擇。

表1 影響高齡LAPC患者總生存期及PFS的單因素分析

然而，SBRT代替常規放療后，最佳的放化療順序可能會不同。本研究中，治療前ECOG評分為0分的患者較ECOG評分為1或2分的患者更傾向于在SBRT前行化療，但并未發現CT+SBRT+CT組較SBRT+CT組在生存期和PFS方面差異有統計學意義。這可能是因為SBRT較常規放療更容易產生“遠隔效應”，激活抗腫瘤免疫[16-17]。SBRT治療后，大量的免疫原性腫瘤抗原以及內源性損傷相關分子被釋放，激發抗原提呈細胞的Toll樣受體，破壞腫瘤細胞微環境，使SBRT和序貫化療呈現協同作用[18]。但“遠隔效應”在臨床上比較少見，可能由于輻射既可激活抗腫瘤免疫，又可抑制該反應，即免疫監視的顛覆與修復[19]。

本研究中，SBRT前聯合化療主要應用在ECOG評分較低的患者中，未發現腫瘤分期、腫瘤直徑、 淋巴結轉移情況與SBRT前是否行化療具有明顯相關性。這可能是因為體力狀態好的患者更易耐受化療；SBRT的不良反應通常較化療的小，因此，先行SBRT可能更適合于體力狀況較差的高齡患者。此外，晚期患者在SBRT后需要鞏固化療。

Zhu等[20]研究表明，在胰腺癌的SBRT治療中，BED10≥60 Gy的患者放療后6個月的腫瘤控制率相對較高，但未發現放療劑量與生存期之間有明顯相關性。本研究中，BED10≥60 Gy可延長患者總生存期和PFS。Krishnan等[21]報道，BED10>70 Gy可延長總生存期。這種由于提高劑量帶來的生存獲益可能與偏倚無關，因為該研究具有嚴格的納入標準并對混雜因素進行了評估，但不能排除其他可能潛在的因素的影響，因此，該結果還需進一步驗證。

總之，對于高齡LAPC患者，SBRT后聯合化療較SBRT前后均聯合化療的總生存期和PFS相當。放療前是否行化療很大程度取決于患者的ECOG評分。本研究屬于單中心、回顧性研究，有一定的局限性，結果有待多中心進行大樣本、前瞻性研究證實。