基于QSAR關系預測PCBs和部分PAHs在LDPE中的擴散系數

朱騰義,姜 越,吳 晶,程浩淼,何成達

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基于QSAR關系預測PCBs和部分PAHs在LDPE中的擴散系數

朱騰義,姜 越,吳 晶,程浩淼,何成達*

(揚州大學環境科學與工程學院,江蘇 揚州 225127)

分子擴散系數()是獲得污染物與環境介質之間的平衡分配系數()的重要前提,然而通過實驗測定獲取污染物的擴散系數的過程過于繁瑣,因此需開發一種更為簡單、高效、準確的預測模型來定量預測擴散系數.為此,本文搜集了一些多環芳香烴(PAHs)和多氯聯苯(PCBs)在低密度聚乙烯膜(LDPE)上擴散系數(log)的實測值,基于定量結構-活性關系(QSAR),利用逐步多元線性回歸(MLR)構建了預測值的模型.模型的決定系數2adj為0.941,交叉驗證系數2LOO為0.934,外部系數2ext為0.895.結果表明,該QSAR模型具有良好的擬合優度、穩健性和預測能力,其可用來預測應用域內有機污染物在LDPE膜上的擴散系數.

疏水性有機污染物；擴散系數；定量結構-活性關系(QSAR)

疏水性有機污染物(HOCs)是具有致癌、致畸和致突變性的一類重要環境污染物,且在環境中難以徹底去除[1],因此對各種環境介質中HOCs濃度的檢測工作十分必要.被動采樣技術是一種用于檢測水、沉積物、土壤、空氣或其他環境媒介中HOCs濃度的強有力工具[2-3],它是一種基于分子擴散或滲透原理來富集環境媒介中有機污染物的平衡采樣技術[4].污染物與采樣器之間的化學活性梯度成為了被動采樣器的動力來源,在兩者持續接觸過程中,污染物濃度在采樣器中增加,直到達到平衡為止.在使用被動采樣裝置監測HOCs的濃度時,需要用污染物的擴散系數來估算其吸收速率,因此擴散系數的研究顯得尤為重要.

分子擴散系數()是描述疏水性有機污染物毒性效應十分重要的物性參數之一,但是采樣器內物質的運輸取決于很多因素,包括采樣器固相內部自由空隙體積的大小和固相碳鏈上節段遷移率等[2].大多數污染物的擴散系數都是需要通過繁瑣的實驗測定獲取,然而通過實驗并不能測定所有物質的擴散系數,尤其是分子結構復雜且不穩定的物質,實驗值可能與真實值誤差較大.相關實驗數據還遠遠不能滿足日益增長的有機污染物的監測需要,因此需要開發一種更為簡單、高效、準確的預測模型來定量預測擴散系數的方法.

定量結構-活性關系(QSAR)是指定量表征有機污染物其分子結構與其活性之間的數學模型[5],可以彌補現有數據的缺失、減少實驗測試費用和評估實驗結果數據的不確定性,已成為了一種國際上主流預測技術.多元線性回歸法(MLR)是構建QSAR模型的傳統方法,同時還有主成分分析(PCA)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量機(SLT)、人工神經網絡(ANN)[6]等其他方法.近年來已有學者利用定量結構活性關系(QSAR)模型對有機物的毒性效應、理化性質和環境行為等進行研究以及預測工作[7].如取代芳香族化合物對4種水生生物的毒性研究[8], ToxCast化學品對CYP450異構酶抑制的QSAR研究[9]等,同時也有利用其他模型來預測溶質擴散系數的研究[10],然而疏水性有機污染物在低密度聚乙烯膜中的擴散系數的研究卻鮮有報道.

本文中以低密度聚乙烯膜(LDPE)為被動采樣器[11-12]進行研究,搜集整理了一些多氯聯苯(PCBs)和多環芳香烴(PAHs)的log實測值,嘗試構建基于定量結構活性關系(QSAR)的預測模型,并對模型進行表征和機理解釋.

1 材料與方法

1.1 數據集

通過查閱文獻并整理[2,13]得到本次數據集,其中包含了39個多氯聯苯(PCBs)和26個多環芳香烴(PAHs)共65種疏水性有機污染物在低密度聚乙烯膜(LDPE)中的擴散系數log實測值.對應溫度為20℃,其log的數值范圍為-11.88~-13.75.

訓練集和驗證集的劃分對于所建模型的泛化能力提供一定證明,在65個疏水性有機污染物中隨機選擇80%的化合物作為訓練集(52個),剩余20%的化合物作為驗證集進行預測檢驗(13個).

1.2 分子結構優化及分子結構描述符的計算

首先生成初始有機物分子結構(ChemBio3D Ultra軟件12.0版本),并優化(Minimize Energy軟件).然后,運用Mopac Interface的PM7算法[14],從輸出文件中提取量化描述符.化合物在LDPE膜上的擴散系數,主要涉及在水相和膜相中形成容納溶質分子(有機污染物)空穴的能耗效應、溶質分子與溶劑(有機污染物與水相)分子間的極性相互作用以及溶質分子與溶劑分子之間的氫鍵和類氫鍵(靜電)作用等.本研究選擇了5種分子結構描述符來表征上述分子間的相互作用,其中,平均分子極化率()表征分子體積方面的信息,與空穴效應有關.分子最高占據軌道能(HOMO)、分子最低未占軌道能(LUMO)表征氫鍵相互作用,分子中氫原子的最正凈電荷(+)、分子中原子的最負凈電荷(-)表征靜電相互作用.最后,根據優化后有機物的穩定結構,計算分子結構描述符(PaDEL-Descriptor軟件).

1.3 定量結構性質關系(QSAR)模型的構建

對PaDEL-Descriptor軟件計算出的1034個分子結構描述符進行逐步多元線性回歸分析(采用SPSS 20.0軟件),在滿足顯著性水平<0.001的條件下,篩選出分子描述符數量最少,且決定系數(2adj)最大的(QSAR)預測模型.

1.4 模型的表征

本研究所采用的最優QSAR模型的擬合程度是由兩種參數進行表征,分別為經自由度調整后的決定系數(2adj)和均方根誤差(RMSE),模型的穩健性由去一法交叉驗證系數(2LOO)以及Bootstrapping驗證系數(2BOOT)[15]表征,用驗證集決定系數(2ext)和外部驗證系數(2EXT)[16]表征模型預測能力.其中,部分參數的計算公式如下:

采用基于標準殘差()和leverage值(以h表示,代表不同的有機物)定義的Williams圖[17]表征預測模型的應用域.的計算公式如下:

訓練集化合物的值可由式(5)計算得到,其中,是的矩陣,為訓練集化合物的個數,為模型中預測變量的個數,矩陣表征了模型中訓練集化合物的描述符空間.

訓練集和驗證集中化合物的h值可以由公式6計算得到,其中,x為訓練集和驗證集中第個化合物預測變量的行向量.

式(7)定義了警戒值(*),其中,為預測變量的行向量.

2 結果與討論

2.1 QSAR預測模型

當預測模型中引入1個分子描述符時,2adj值已經大于0.9,滿足擬合優度要求,最優模型表達式為:

log

D

= -3.96×10

-4

ATS0

v

-10.005 (8)

tra= 52,2adj= 0.941,2LOO= 0.934,2BOOT= 0.796, RMSEtra= 0.115,<0.001;ext= 13,2ext= 0.918,2ext= 0.895, RMSEext= 0.158.

該模型具有較大的2adj值(0.941)和較小的RMSE值(0.158),表示模型具有較好的擬合優度;具有較大的2ext和2ext值,表示模型具有較好的預測能力;且2LOO和2BOOT的值表示模型具有較好的穩健性.QSAR模型log實測值與預測值很接近(圖1和表1).

圖1 log D實測值與預測值的擬合關系

表1 疏水性有機污染物的log D 值及參數值

續表1

HOCsCAS登錄號ATS0vlog DHOCsCAS登錄號ATS0vlog D 實測值預測值實測值預測值 Hexachlorobenzene(六氯苯)118-74-15564.93-12.68-12.21PCB 15533979-03-28230.36-13.24-13.26 PCB 413029-08-86338.81-12.53-12.52PCB 15638380-08-48230.36-13.34-13.26 PCB 1434883-41-56338.81-12.42-12.52PCB 17035065-30-68703.25-13.56-13.45 PCB 1827323-18-85865.93-12.68-12.33PCB 18035065-29-38703.25-13.57-13.45 PCB 287012-37-56811.70-12.51-12.70PCB 18752663-68-08703.25-13.50-13.45 PCB 2915862-07-46811.70-12.56-12.70PCB 19435694-08-79176.14-13.71-13.64 PCB 3035693-92-66811.70-12.64-12.70PCB 20474472-52-99176.14-13.68-13.64 PCB 3116606-02-36811.70-12.57-12.70

2.2 應用域表征

在OECD關于QSAR模型的構建與驗證導則中,明確指出要對所建模型進行應用域表征.模型的驗證在QSAR建模過程中非常重要,分為內部驗證和外部驗證.內部驗證可檢驗模型的穩健性,而外部驗證檢驗模型的預測能力.需對模型的性能進行綜合評價的基礎上應用模型.

圖2 QSAR模型的Williams

已證明統計上顯著有效,且穩健的模型,也并不能對所有化合物作出準確可靠的預測,即有必要對建立的模型定義應用范圍.主要基于范圍、距離、幾何、概率密度分布等方法定義訓練集樣本的特征空間,即模型的應用域[18].

本文QSAR研究模型應用域表征如圖2所示.若有機污染物的標準殘差落在(-3.0,+3.0)以外時,則認為該點是離群點.如圖2可見訓練集和驗證集中的有機物的標準殘差||￡3,且所有有機物的leverage值均小于警戒值*,說明模型中沒有離群點.因此,QSAR模型能用于預測應用域內其它有機污染物的log值.

2.3 機理分析

QSAR模型中包含一個2D分子描述符,即ATS0v(Broto-Moreau autocorrelation - lag 0/ weighted by van der Waals volumes),它與其log值呈負相關.ATS描述符是一個用來描述化合物如何沿拓撲結構分布的不變量[19],ATS0v是表征范德華體積拓撲距離加權的ATS描述符.范德華體積拓撲距離加權值越大,空間位阻越大,疏水性有機污染物在固相碳鏈上節段遷移率越低,被動采樣器分子接收化合物分子的能力越弱,因此分子更不容易進入到被動采樣材料中.綜上所述,即ATS0v值越大,其log值越小.

2.4 模型比較

表2 本文模型與前人模型的比較

注:-表示來源文獻中未報道.

本文構建的模型與前人的一些模型進行了比較,見表2.與前人模型相比,本文構建的模型所用的有機物數量更多(=65),獲得了更高的擬合優度(2=0.94),同時對模型進行了外部驗證和應用域表征.

3 結論

3.1 采用定量結構活性關系,構建了65種有機污染物擴散系數的QSAR預測模型,建立了具有良好的擬合優度、預測能力和穩健性的模型.

3.2 模型具有較大的2adj值(0.941)和較小的RMSE值(0.158),訓練集和驗證集中的有機物的標準殘差||￡3,且所有有機物的平均值均小于警戒值*(0.115).

3.3 模型對訓練集和驗證集的預測結果與實測值吻合程度高.

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Development of QSAR model for predicting diffusion coefficientsof PCBs and PAHs in LDPE.

ZHU Teng-yi, JIANG Yue, WU Jing, CHEN Hao-miao, HE Cheng-da*

(College of Environmental Science and Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225127, China)., 2018,38(12)：4631~4635

The application of low density polyethylene (LDPE) as passive sampling devices for monitoring the concentration of hydrophobic organic contaminants (HOCs) requires data on diffusion coefficients () for the estimation of uptake rates. Most of the diffusion coefficients are usually obtained from experimental measurements, which are not readily available for all potential pollutants. Therefore, current work aimed to establish mathematical models for predictingvalues with the physicochemical properties of chemicals. To make further improvements in measuringvalues, this study focused to develop a quantitative structure-activity relationship (QSAR) model for predicting diffusion coefficients. The results of stepwise multiple regression indicated that QSAR model fits well with objectives, and had robustness and predictive capacity, with the determination coefficients (2adj) of 0.941, cross-validation coefficients (2LOO) with 0.943, and with external validation coefficient (2ext) of 0.895. Mechanism interpretation suggested that the main factors governing the diffusion process in LDPE were van der Waals volumes. The results of current study provide an excellent tool for predictingvalues of HOCs within the applicability domains.

hydrophobic organic contaminants (HOCs)；diffusion coefficient；quantitative structure-activity relationship (QSAR)

X171.5

A

1000-6923(2018)12-4631-05

朱騰義(1984-),男,山東東營人,講師,博士.主要從事環境污染化學方面研究.發表論文10余篇.

2018-06-26

國家自然科學基金資助項目(21607123);揚州市自然科學基金資助項目(YZ2016112)

* 責任作者, 教授, hcd@yzu.edu.cn