臨床藥師參與晚期肺癌患者靶向治療的藥學實踐

李楊,李文燕,唐慕菲

(南京醫科大學附屬南京醫院、南京市第一醫院藥學部，江蘇 南京 210006)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。全國腫瘤登記中心 2014年發布的數據顯示，2010年，我國新發肺癌病例 60.59 萬，居惡性腫瘤首位。同期，我國肺癌死亡人數為 48.66萬，占惡性腫瘤死因的 24.87%[1]。國際癌癥研究機構預測到2030年全球每年因肺癌死亡的患者將高達1 000萬[2]。

鉑類為基礎的化療方案是非小細胞肺癌的一線標準治療方案[1]。然而，由于對含鉑治療方案的耐藥性降低了患者的生存率，導致肺癌的治療沒有取得其他腫瘤的較大進展。

靶向治療是克服肺癌治療耐藥性的方法之一，但是由于靶向治療藥物多通過肝藥酶CYP3A4等代謝，而CYP3A4又參與大量藥物的代謝過程，因此服用藥物之間發生相互作用的可能性也較大。筆者通過對1例晚期肺癌靶向治療患者的用藥分析來探討臨床藥師在腫瘤靶向藥物治療中的作用，從而提高患者治療的安全性和有效性。

1 病例資料

患者，男，65歲，身高175 cm，體質量77 kg，因“確診左肺腺癌伴骨、腦轉移近1月，1周期化療后”入院。2016年5月患者無明顯誘因出現右肩背部疼痛，位置固定，無放射，與活動無關，自服藥物治療未見明顯好轉，疼痛逐漸加重。2016年8月6日于當地醫院肩部CT檢查：左肩胛骨異常陰影，考慮轉移瘤，遂就診于我院。2016年8月11日我院胸部增強CT檢查：(1)左上肺占位伴綜隔、左肺門多發淋巴結腫大，病變較前增大；(2)雙側腎上腺所見，轉移不除外；(3)心包少量積液，左側少量胸腔積液。病理檢查回報：肺浸潤性腺癌；免疫組化：癌胚抗原(+)，表皮生長因子受體(EGFR)基因外顯子21存在體細胞突變，Ki-67(20%+)。核醫學檢查：全身多發骨轉移瘤。頭顱核磁檢查：雙側額葉、右側頂葉、左側枕葉皮層下及左側小腦半球多發異常強化灶，考慮轉移瘤。確診后，患者2016年8月20日開始靜脈滴注吉西他濱1.6 g，每天1次、共8 d，順鉑40 mg 每天1次，共3 d化療1周期。

既往病史：高血壓史10年，口服鹽酸貝那普利片，每天1次，每次10 mg，血壓控制較好；反流性食管炎5年，間斷服用抑酸藥物治療。青霉素、頭孢過敏史。輔助檢查：全血細胞分析：紅細胞3.86×109·L-1；血紅蛋白122 g·L-1。生化：總蛋白61.1 g·L-1；白蛋白35.7 g·L-1。腫瘤標志物檢查：腫瘤抗原1.531 51 ×108U·L-1；癌胚抗原18.3 ug·L-1；血清骨膠素Cyfra21-1測定8.28 ug·L-1。入院診斷：(1)左肺腺癌IV期 多發骨、顱內轉移；綜隔、左肺門淋巴結轉移；雙側腎上腺轉移？(2)高血壓 ；(3)反流性食管炎；(4)左側胸腔積液(少量)；(5)心包積液(少量)。

2 藥物治療經過及用藥分析

2.1主要藥物治療經過第1天：患者肺癌多發腦轉移，請放療科會診。第3天：昨日放療科會診意見：建議行顱腦放療。今日開始放療。患者訴右后背疼痛，藥師疼痛評分5分，醫囑氨酚羥考酮5 mg，每天4次治療。患者EGFR存在突變，開始口服厄洛替尼150 mg，每天1次治療。第4天：患者訴疼痛減輕，藥師疼痛評分2分，余無不適，繼前治療。第5天：患者疼痛較前加重，藥師疼痛評分6分，醫囑氨酚羥考酮增至 10 mg,每天4次治療。 第6天：家屬訴患者小便困難，醫生要求藥師協助處理。藥師對患者進行疼痛全面評估后建議換用羥考酮緩釋片30 mg 每12小時一次鎮痛治療。第7天：患者小便較昨好轉，但家屬訴患者出現神志不清癥狀，家屬要求藥師協助處理。藥師建議減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量至15 mg，每12小時 1次聯合洛索洛芬鈉60 mg，每天3次鎮痛治療。 第9天：患者疼痛好轉、精神癥狀較前改善。患者出現皮疹伴輕度瘙癢，右側面頰上可見兩處皮疹。第17天：患者面部皮疹較前加重，自覺間斷短時刺痛感。藥師建議醫生給予患者1%的氫化可的松軟膏每天3次涂抹患處聯合保濕劑治療，醫生未采納。第19天：患者肺癌多發骨轉移，醫囑帕米磷酸二鈉抑制骨破壞。患者皮疹癥狀加重，醫囑暫停服用厄洛替尼。第21天：患者白色粟粒樣皮疹較前無明顯變化，部分皮疹結痂。繼續口服厄洛替尼150 mg，每天1次。第27天：患者顏面、頭皮部皮疹再次較前增多，突于皮面。藥師建議醫生給予患者1%的氫化可的松軟膏每天3次涂抹患處聯合保濕劑治療，醫生采納。第30天：放療結束，患者皮疹癥狀較前減輕，出院后繼續按療程口服厄洛替尼。

2.2主要藥學監護點討論

2.2.1藥物用法用量 患者入院第3天訴右背部疼痛，藥師予疼痛評分5分，屬于中度疼痛，患者家屬訴患者一周前外院服用氨酚待因片鎮痛治療，患者大量出汗，后轉診至我院。醫囑氨酚羥考酮5 mg，每天3次鎮痛治療。后因疼痛控制不佳增量至10 mg每天4次。患者出現小便潴留，小便潴留屬于少見不良反應，藥師會診后評估患者目前用藥氨酚羥考酮10 mg每天4次等效于鹽酸羥考酮緩釋片20 mg每12小時 1次，與醫生溝通，建議換用鹽酸羥考酮緩釋片并增量50% 至30 mg每12小時 1次鎮痛治療，針對小便潴留建議家屬在患者小便時打開水龍頭、按摩腹部等方法對癥處理，后患者癥狀好轉。

入院第7天患者家屬訴患者出現精神癥狀，要求藥師提供治療建議，藥師與醫生溝通后認為患者對阿片類藥物較敏感，建議減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量至15 mg 每12小時 1次同時聯合洛索洛芬鈉60 mg每天3次鎮痛治療，后患者精神癥狀好轉，疼痛控制較滿意。根據癌痛治療指南和規范[3-4]：中度疼痛患者可選擇弱阿片類藥物并可聯用非甾體抗炎藥物或者考慮直接使用小劑量強阿片類藥物。本例患者服用鹽酸羥考酮30 mg每12小時 1次后出現精神癥狀，根據上述指南更改阿片類藥物劑量同時增加非甾體抗炎藥物鎮痛治療，既減少了阿片類藥物的不良反應也提高了鎮痛效果。

2.2.2藥物不良反應 患者口服厄洛替尼治療第7天出現顏面、頭皮部多發皮疹，藥師評估患者皮疹嚴重程度后結合癌癥支持療法多國學會(MASCC)制定的EGFR抑制劑皮疹處理指南(MESTT)：EGFR抑制劑誘發的皮疹通常可分為斑丘樣皮疹和痤瘡樣皮疹，基于EGFR抑制劑誘發皮疹的高發性以及在最初治療的2～4周皮疹的持續出現，推薦所有使用EGFR抑制劑的患者應預防皮疹的發生，除非預防措施與患者其他的用藥之間有禁忌。MESTT指南對于兩種皮疹均推薦預防性使用 1%的氫化可的松軟膏加保濕劑(例如凡士林軟膏)，外出時涂抹防曬指數(SPF)>15的防曬霜(證據等級為Ⅱa，MESTT推薦等級為C類)；同時推薦在治療前6周口服米諾環素100 mg、每日1次，或多西環素100 mg、每日2次作為預防措施(證據等級為Ⅱa，MESTT推薦等級為A類)[5]。

綜上，藥師建議醫生給予患者1%氫化可的松軟膏治療，醫生根據臨床治療經驗未采納，后患者皮疹加重暫停服用厄洛替尼，皮疹好轉后繼續服用厄洛替尼，此后患者皮疹第二次加重，根據皮疹嚴重程度藥師再次建議醫生給予患者1%氫化可的松軟膏聯合保濕劑必要時涂抹防曬霜治療，醫生采納藥師建議，至出院患者皮疹未再加重。

2.2.3藥物相互作用 藥師查房時發現患者自服雷尼替丁膠囊150 mg每天3次治療反流性食管炎。厄洛替尼與雷尼替丁合用時，雷尼替丁抑制胃酸分泌升高胃內PH值，減少厄洛替尼的吸收，降低厄洛替尼的療效。藥師告知醫生并建議患者在雷尼替丁服藥前2 h固定時間服用厄洛替尼。由于厄洛替尼主要通過CYP3A4，少量通過CYP1A2代謝。任何通過這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導劑均可能與厄洛替尼發生相互作用。患者出院時藥師書面交代患者服用厄洛替尼治療期間注意一些藥物可能與厄洛替尼的相互作用。

3 討論

皮疹為厄洛替尼治療的常見不良反應，晉亞楠等[6]報道皮疹多發生在治療的7～30 d，治療期間應評估患者有無皮疹及嚴重程度，采取相應的治療措施或根據MESTT指南采取預防性措施。患者厄洛替尼治療第7天，顏面部出現輕度皮疹，治療第17天患者皮疹較前加重，藥師建議醫生給予患者1%的氫化可的松軟膏涂抹患處聯合保濕劑及防曬霜治療，醫生未采納。治療第19天皮疹加重暫停服藥，2 d后繼續服藥，治療第27天患者皮疹癥狀較前明顯加重，藥師再次建議醫生給予患者1%的氫化可的松軟膏涂抹患處聯合保濕劑及防曬霜治療，醫生采納藥師建議，治療2 d后患者皮疹嚴重程度較前緩解。

厄洛替尼主要通過肝藥酶CYP3A4及CYP1A2代謝，其中CYP3A4代謝大約50%的臨床用藥[7]，當厄洛替尼與同樣經過CYP3A4代謝的藥物同服時，可能會出現具有臨床意義的藥物相互作用，伴隨著越來越多靶向治療藥物的上市，會有更多患者服用此類藥物，且腫瘤患者年齡多較大，合并基礎疾病較多，通常患者出院后靶向治療仍需繼續用藥，因此藥師通過用藥監護、用藥教育等方法可以提高患者的用藥安全，在腫瘤的藥物靶向治療方面充分發揮藥師的重要作用。

4 小結

患者為1例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，靶向治療為首選方案，通常厄洛替尼治療需要持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應；由于厄洛替尼通過CYP3A4、CYP1A2代謝，而通過CYP3A4代謝的藥物種類繁多，因此臨床藥師對該患者的藥學監護具有重要意義。針對該患者用藥的全程監護，臨床藥師一方面要評估患者的疼痛程度及治療反應協助醫生對患者進行個體化的劑量調整，另一方面需要密切注意藥物治療的不良反應及相互作用，從而發揮臨床藥師藥學監護的作用，促進臨床的合理用藥，保障患者的用藥安全。