早產宮縮抑制劑的臨床應用進展

摘要：早產是產科臨床工作中常見的妊娠期并發癥之一，是圍生兒患病或者死亡的主要誘因，其致病因素十分復雜，而宮縮則是導致早產最終發生的關鍵環節，因而抑制子宮收縮是治療早產的重點。目前宮縮抑制劑是臨床上應用于治療早產的主要手段其目的主要是通過抑制子宮收縮而延長妊娠時長以促進胎肺成熟改善新生兒結局降低因早產誘發的圍生兒發病率和死亡率。

關鍵詞：激動劑；拮抗劑；抑制劑；孕激素

1.β2腎上腺素受體激動劑

β2腎上腺素受體激動劑作用機制是與子宮平滑肌細胞膜受體結合，子宮肌層環腺苷酸的水平增加，促使鈣離子結合到肌漿內質網上，導致游離鈣減少，同時激活腺苷酸環化酶，促進ATP轉換為cAPM，降低肌漿蛋白鏈激酶活性，從而抑制子宮收縮，改善胎盤血液循環，利于胎兒在宮內生長發育，提高新生兒的成熟度與存活率。臨床上常用鹽酸利托君，利托君可通過與內臟、血管平滑肌上的β2腎腺上素受體結合，使內臟、血管平滑肌松弛，從而起到抑制子宮收縮并降低血管收縮壓的效應，同時利托君還可調節胎盤血液循環，促進胎兒發育，故對于圍生兒結局的改善亦具有積極作用[8]。利托君也可對心臟的β1腎腺上素受體產生作用，導致心率加快。研究表明[9]，鹽酸利托君對先兆早產患的保胎效果較強，但是也能顯著增加孕婦的心率，引發心悸。在臨床上，應避免將鹽酸利托君用于基礎心率過快的孕婦，同時在用藥過程中應注意觀察孕婦心率的變化，若發生心悸不能耐受的情況，應及時更換藥物治療。此外，β受體常見的不良反應除了有母親心率加快外，還存在收縮壓升高，舒張壓降低、頭痛，紅斑，水鈉潴留、胎心率增快等不良反應，所以應正確使用，嚴格掌握適應證。

2.縮宮素受體拮抗劑

縮宮素受體拮抗劑競爭性結合位于子宮肌層和蛻膜的縮宮素受體，阻止細胞內鈣離子增加，在受體水平競爭性劑量依賴性地抑制由縮宮素導致的子宮收縮，從而使平滑肌松弛，達到治療早產的目的，代表藥物為阿托西班（atosiban，依保）。阿托西班是一種在縮宮素結構的基礎上改造的人工合成多肽化合物，2000年在奧地利首次上市，現已逐漸成為用于早產治療的熱點藥物之一[10]，英國皇家婦產科學院推薦的藥物使用指南[11]中指出當保胎效果類似，宮縮抑制劑更傾向于母兒不良反應較少的阿托西班或鈣通道阻滯劑類的藥物。由于低孕齡婦女子宮肌層的縮宮素受體密度低，且顧慮阿托西班的安全性，美國食品藥品管理局拒絕批準在孕28周前使用阿托西班[12]。阿托西班主要的不良反應是高敏感性及注射部位的反應，目前尚無嚴重母體心血管事件的報道[13]，且阿托西班不良反應的總體發生率明顯低于其他治療早產的藥物[14]。阿托西班能通過胎盤，胎兒體內約為母體水平的12%，該藥尚未證實能導致新生兒心血管或酸堿平衡的改變[15]。目前認為阿托西班的使用尚無絕對禁忌證，但阿托西班由于費用昂貴在臨床上使用有限，但對于存在其他宮縮抑制劑禁忌證且經濟條件良好的孕婦時可考慮選擇使用。

3.環氧合酶抑制劑（前列腺素合成抑制劑）

環氧合酶抑制劑是以阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸為代表的一類抗炎物，通過抑制環氧合酶，減少內源性前列腺素的合成，從而抑制子宮收縮。吲哚美辛（消炎痛）是臨床應用較多的制劑[19]。前列腺素合成酶抑制劑療效與β2-腎上腺素能受體激動劑相當甚至更優，且副反應較為輕微，最常見胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐及上腹部不適，孕婦一般都能耐受。盡管可能對胎兒及新生兒的心血管系統造成一定影響，但吲哚美辛仍被部分歐洲學者認為是最為有效的宮縮抑制劑及治療早產的一線藥物。我國仍未將吲哚美辛作為抑制宮縮的首選藥物，除了可能引起孕婦惡心、嘔吐、胃食管返流、胃痛、血小板功能異常等此類不良反應外，臨床醫生更擔心的是吲哚美辛可能導致的胎兒動脈導管早閉、新生兒動脈導管未閉、羊水過少、早產兒壞死性小腸炎等一系列新生兒的不良結局[20]。這些胎兒及新生兒不良反應的發生多數和孕32周后用藥及治療超過48h有關。因此，如果不可避免地要使用該類藥物，一定注意這兩個重要的時間節點。

4.孕激素及其制劑

孕酮通過影響細胞內鈣離子的濃度及前列腺素的合成使妊娠子宮保持靜止。美國FDA于2011年2月通過快速審批程序批準Makena（己酸羥孕酮）每周1次肌內注射（肌注）防治早產，不適用于雙胎或多胎的妊娠婦女。有Meta分析證實，17-α羥孕酮（17P）可降低反復自然早產的發生，Berghella等[24]的研究中，17P對未接受宮頸環扎術且有自然早產史的患者，可降低其缺乏生存能力胎兒的出生和圍生兒死亡率。最近的一項臨床研對比先兆早產妊娠婦女單一宮縮抑制劑治療及宮縮抑制劑聯合陰道內微粒化孕激素治療早產，結果孕激素維持治療可明顯延長妊娠周數，增加早產兒出生體質量，但對于改善圍生兒不良結局方面差異無統計學意義[25]。以上的研究肯定了孕激素的治療價值，但美國婦產科醫師學會（ACOG）指出，孕激素用于預防早產仍需大量的隨機對照試驗證實，17P為非天然孕激素，長期使用的安全性及是否有遠期并發癥尚不明確。

5.小結

β2腎上腺受體激動劑降低了48h內的分娩率，但母體不良反應較大，以硝苯地平為代表的鈣離子通道阻滯劑降低了48h內的分娩風險，但因為給藥容易，不良反應更少，可能是首選的一線用藥。縮宮素受體拮抗劑（阿托西班）母兒安全性最高，但費用昂貴，硫酸鎂對重度子癇前期具有解痙作用，且對孕32周前的早產兒有神經系統保護作用。吲哚美辛及硝酸甘油臨床使用經驗還不夠豐富，孕激素長期使用的安全性及是否有遠期并發癥尚不明確。因此，在先兆早產使用宮縮抑制劑時應結合孕婦的病情需要，結合患者自身的基礎狀況，并綜合分析不良反應及患者的經濟條件，選擇恰當的宮縮抑制劑，最大程度上保障母兒安全與獲益，是每位產科醫生必須掌握的技能。

參考文獻：

[1]中華醫學會婦產科學分會產科學組. 早產臨床診斷與治療指南（2014）[J].中華婦產科雜志，2014， 97（4）：481-485. doi：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2015.04.01.

[2]GoldenbergRL，CulhaneJF，IamsJD，etal.Epidemiology and causesofpretermbirth[J].Lancet，2008，371（9606）：75-84.

[3]中華醫學會婦產科學分會產科學組.早產臨床診斷與治療指南（2014）[J].中華圍產醫學雜志，2015，18（4）：241-245.