參數(shù)放行與滅菌工藝的分析

摘要：參數(shù)放行定義為：基于最終滅菌批次或者滅菌產(chǎn)品，與已確定的關(guān)鍵滅菌參數(shù)（在滅菌測試下未被執(zhí)行的要求）的兼容性放行。當(dāng)滅菌模式被理解為：過程的物理參數(shù)是可預(yù)見的、可測量的、關(guān)鍵的。通過使用合適的使用生物指示劑進行微生物驗證，或者是經(jīng)過了電力輻射測試，或微生物測試和劑量測定測試，那么參數(shù)放行就成為了一種可能性。滅菌工藝使用參數(shù)放行需要由FDA事先批準(zhǔn)。可以預(yù)期，管理部門評估參數(shù)放行的內(nèi)容包括：參數(shù)放行產(chǎn)品的使用，要堅持有充分的滅菌工藝的科學(xué)原理以及充分的文件驗證資料來支持。管理部門將會確保任何市場化的產(chǎn)品樣本將會被滅菌。

關(guān)鍵詞：參數(shù)放行；滅菌工藝；分析

參數(shù)放行介紹

在評估最終滅菌產(chǎn)品的過程中，考慮滅菌測試的限制是非常重要的。關(guān)于滅菌測試的敏感性和評估最終滅菌產(chǎn)品統(tǒng)計方面的限制，這些超過了污染的最低可能性。因此，一旦滅菌工藝被充分驗證，并且操作保持一致。組合物理滅菌數(shù)據(jù)，例如：用累計致死率或者測量學(xué)與其它方法，又例如負載探測器（比如生物指示器、熱化學(xué)指示器、或者物理化學(xué)積分儀）可以提供比滅菌測試更精確的信息，盡管對于市場而言，這是最終滅菌產(chǎn)品的放行。

在理論上和實踐中有四種滅菌模式可以使參數(shù)放行更有質(zhì)量：濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和電離輻射滅菌。這些信息章節(jié)首先可以包含一般的關(guān)于參數(shù)放行的觀點，盡管有滅菌模式，也要討論一些特殊的滅菌模式。

最終滅菌產(chǎn)品表達了最低風(fēng)險的滅菌制藥產(chǎn)品目錄。不像無菌產(chǎn)品在微生物控制環(huán)境下制造，最終滅菌產(chǎn)品依附于滅菌工藝，滅菌工藝給予了可測試的最小滅菌確認等級，或者SAL。因為無菌工藝依靠排除微生物污染，并且不基于產(chǎn)品密封容器的致死率。這不可能評價SAL。標(biāo)注無菌工藝是很重要的，SAL僅從介質(zhì)的灌裝污染率或者其他風(fēng)險評價來進行評估的。在最終滅菌中，計算最小SAL或者無菌可能性的精確度是可能的。因此，當(dāng)描述最終工藝而非無菌工藝時，在SAL的條款中有不同的聯(lián)系，重要的是這些不同點能夠被工作在這些滅菌產(chǎn)品制造和控制領(lǐng)域的科學(xué)家和工程師充分理解。PNS和SAL條款經(jīng)常用作互換交換。

最終滅菌一定不能比百萬分之一個生產(chǎn)單元更多的無菌可能性。這經(jīng)常標(biāo)注為PNS或者SAL的10-6個，或者在任何一個比百萬分之一更小的單個單元中，產(chǎn)品生物負載存活的可能性。通過幾個不同的發(fā)展中滅菌循環(huán)的方法，可以證明依附于10-6個PNS的最終滅菌產(chǎn)品就可以達到。這些方法應(yīng)用的可能性需要廣泛的科學(xué)知識，至于滅菌方法的選擇要根據(jù)產(chǎn)品的特殊性。

當(dāng)產(chǎn)品通過惰性藥劑進行完全滅菌，并且滅菌循環(huán)過程中沒有損失任何屬性與質(zhì)量，那么過度殺滅工藝就可以經(jīng)常使用。當(dāng)使用這一工藝時，某些生物負載的知識應(yīng)該可以確認滅菌前材料中沒有滲入次級品，這些數(shù)據(jù)應(yīng)該包括產(chǎn)品生物負載計量數(shù)據(jù)，以及關(guān)于產(chǎn)芽孢細菌流行性的知識。這一工藝的數(shù)據(jù)庫不需要像生物負載數(shù)據(jù)庫一樣寬泛，生物負載數(shù)據(jù)庫需要生物負載工藝或者生物指示器/生物負載工藝。一般來說，工藝抵御性的生物指示器包含大約10-6個孢子來建立滅菌工藝的效果。然而，一個N0的孢子數(shù)量可以通過適合的殺滅性來確認。過度殺滅一般定義為一種工藝，這種工藝是能夠在12分鐘內(nèi)傳遞最小的F0的個數(shù)，并且可以給予校準(zhǔn)生物指示器中孢子數(shù)量的減少來展示生物性。

滅菌模式

濕熱滅菌

藥品的濕熱滅菌包括幾種類型的滅菌環(huán)境和滅菌媒介。飽和蒸汽、熱水噴淋和浸沒熱水工藝都被認為是濕熱滅菌環(huán)境。不同工藝通過濕熱，可能用于滅菌產(chǎn)品，它們包括間斷類型、滅菌器和連續(xù)類型滅菌器。

關(guān)鍵控制參數(shù)

在無菌工藝說明書中，一份已確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)列表和它們各自控制的限制都已被定義和建立。關(guān)鍵控制參數(shù)是完全必要的，它們可以確保產(chǎn)品滅菌達到10-6PNS。關(guān)鍵控制參數(shù)列舉可能包括，但不限于：停滯時間限制、最大和最小工藝峰值濕度限制、平均峰值溫度，以及導(dǎo)致一爐或一批放行測試。所有這些滿足CFR Part211的要求（例如：來自實驗室的負載監(jiān)控）。當(dāng)溫度和時間的關(guān)系被很好的確定，F(xiàn)0可能僅用作關(guān)鍵參數(shù)，其余已測試的參數(shù)可能是第二（或非關(guān)鍵）參數(shù)，這可能包含達到峰值的最大和最小時間、腔體壓力，以及如果合適，腔體水平線、滅菌水時間高于定義溫度限制，那么要重新尋回水泵壓力差別。

環(huán)氧乙烷滅菌

通過使用環(huán)氧乙烷的滅菌藥品參數(shù)放行的應(yīng)用，其難度遠高于使用濕熱工藝的滅菌產(chǎn)品的參數(shù)放行。環(huán)氧乙烷（ETO）滅菌的關(guān)鍵參數(shù)的相互關(guān)系比濕熱滅菌工藝更為復(fù)雜。

關(guān)鍵控制參數(shù)

關(guān)鍵參數(shù)可能包含以下：溫度、大量的相對濕度、環(huán)氧乙烷濃度、完全暴露時間、產(chǎn)品和負載密度以及氣體滲透性因素。

如果對關(guān)鍵參數(shù)，使用自動化的測試系統(tǒng)，而且滅菌負載被定義，以及嚴重了相關(guān)產(chǎn)品類型、密度、包裝材料和所有負載結(jié)構(gòu)，那么藥品參數(shù)放行就能夠完成。一個測試關(guān)鍵因素的例子可能考慮參數(shù)放行，在工藝持續(xù)階段它將用已校準(zhǔn)的ETO壓力記錄來提供ETO濃度的評估，或者使用直接測試法，通過IR或者氣相色譜分析法測試、ETO濃度。在滅菌期間，因為關(guān)鍵參數(shù)可能發(fā)生變化，所以參數(shù)放行沒有廣泛使用ETO進行產(chǎn)品滅菌。

然而，為了確保參數(shù)放行，除了完成環(huán)氧乙烷滅菌、生物指示劑（滅菌工藝之后的滅菌測試）或者為了環(huán)氧乙烷而使用物理化學(xué)積分器之外，經(jīng)常用作輔助監(jiān)控（關(guān)鍵參數(shù)），還是為了確保參數(shù)放行。

輻射滅菌

兩種輻射滅菌工藝被使用：伽馬滅菌或者電子束滅菌（比如電離輻射）。某些制藥產(chǎn)品，不論容量體積或者成品，已經(jīng)使用輻射滅菌了。關(guān)于討論輻射滅菌的關(guān)鍵參數(shù)對參數(shù)放行的必要性時，通常都是參考參數(shù)放行來作為劑量放行的。劑量放行假定是使用化學(xué)放射量測定器來測定最小特定輻射劑量的轉(zhuǎn)移，這一劑量已經(jīng)顯示了產(chǎn)品滅菌的最小劑量是10-6PNS。

總結(jié)

用參數(shù)放行代替產(chǎn)品的滅菌測試，如前章描述“滅菌測試”，需要由FDA優(yōu)先批準(zhǔn)。參數(shù)放行對于最終滅菌是有益的。需要更廣泛的數(shù)據(jù)建立參數(shù)放行它缺少對低等級微生物的污染的敏感度，而更廣泛數(shù)據(jù)可以達到更精確的以及更可靠的無菌產(chǎn)品的可能性。