腺瘤性結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展中與脂代謝因素相關研究進展

李彥辰 郭元虎

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，有學者認為有75%～80%的結(jié)直腸癌是由普通的結(jié)直腸腺瘤性息肉(colorectal adenomatous polyp)，簡稱腺瘤性息肉，通過“腺瘤-癌”序列進展而來[1]。由于早期兩者癥狀并不明顯，病情很容易被忽視，目前有效的篩查手段是通過結(jié)直腸鏡檢查取得病理組織并進一步明確診斷。腺瘤性息肉雖然是結(jié)直腸癌的前體，但是至少需要10年以上的時間進展才會癌變。并且腺瘤性息肉如何產(chǎn)生，如何進展為結(jié)直腸癌的機制及影響因素仍然不確切。為了通過進一步的預防和篩查，最終達到降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率，學者對相關性與發(fā)生機制做了很多研究。下面就影響腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌的各種脂代謝因素做一篇綜述，探討潛在發(fā)生發(fā)展機制及臨床價值。

1 血脂與腺瘤性息肉及結(jié)直腸癌的相關性

血脂是血清中三酰甘油、膽固醇及類脂的總稱。血脂代謝異常是代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的重要組成部分。2009年對MS統(tǒng)一定義中包含：高三酰甘油(high triglycerides，HTG)血癥，≥1.7 mmol/L(≥150 mg/dL)；高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低，男性＜1 mmol/L(＜40 mg/dL)；女性＜1.3 mmol/L(＜50 mg/dL)[2]。多項研究表明MS與腺瘤性息肉密切相關，脂代謝異常更是腺瘤性息肉的高危風險因素。Sun等人[3]的相關性分析中表明腺瘤性息肉組有更高的TC和TG，并且經(jīng)多因素分析后，高TG與絨毛狀及絨毛狀管狀腺瘤的相關性更強。Fliss-Isakov等[4]研究了腺瘤性息肉和鋸齒狀息肉的相關性分析，發(fā)現(xiàn)高TG/HDL-C比率不僅與結(jié)直腸腺瘤有關，更是鋸齒狀息肉的最強預測因子，這都說明了高血脂可能會影響結(jié)直腸息肉病理復雜程度。Shapero TF等[5]進行了2 000位患者的大型回顧性試驗，發(fā)現(xiàn)除了高脂血癥與腺瘤性息肉明顯相關外，這些患者從體征上會有明顯的肥胖或超重，并且從息肉好發(fā)部位上左半結(jié)腸更多。這告訴我們單單研究血脂升高與疾病的關聯(lián)已經(jīng)不夠，應進一步去探究影響機制以及該類人群生活行為方式。Jichi醫(yī)學院[6]研究了日本人癌癥死亡的風險因素，發(fā)現(xiàn)了脂代謝異常與結(jié)直腸癌有高度相關性，并且認為TG/FFA(游離脂肪酸，free fatty acid)循環(huán)是肥胖介導的癌癥風險的核心。不過這需要進一步研究其他腫瘤的相關性。Myte等[7]基于人群的隊列研究中發(fā)現(xiàn)不管是KRAS還是BRAF突變狀態(tài)的結(jié)直腸癌，也不管是兩種突變型中的哪種亞型，都與高TG與高TC有明顯的相關性，并且在基于微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)亞型中也有相關性。Choi YJ等[8]通過研究了血脂與結(jié)直腸癌不同部位相關性明確了腺瘤性息肉相關性的結(jié)果，并有新的發(fā)現(xiàn)：左半結(jié)直腸癌與低HDL-C，男性相關，但是右半結(jié)直腸癌卻只與女性相關。性別差異對腫瘤部位影響及具體機制有待研究。Chen ZF等[9]有關女性與結(jié)直腸癌死亡率回顧性研究中不僅發(fā)現(xiàn)了兩者相關性，還認為非酒精性脂肪肝和MS是女性結(jié)直腸癌特異性死亡率的獨立危險因素，兩種疾病對促進結(jié)直腸癌特異性死亡率具有協(xié)同作用。

2 不飽和脂肪酸與腺瘤性息肉及結(jié)直腸癌的相關性

繼發(fā)現(xiàn)血脂異常與腺瘤性息肉、結(jié)直腸癌的密切聯(lián)系之后，學者發(fā)現(xiàn)除了血脂影響外，由脂代謝其他因素變化所引發(fā)的一系列生活方式改變也會影響該疾病的發(fā)生與進展。在研究相關性過程中，還會包含膳食水平、成分的研究，其中不飽和脂肪酸是近幾年的熱點。

一般食物中的脂肪酸根據(jù)碳氫鏈的飽和程度劃分為飽和脂肪酸，單不飽和脂肪酸，多不飽和脂肪酸。相對于飽和脂肪酸，由于不飽和脂肪酸參與人體脂肪構(gòu)成，故非常重要。

Rifkin SB等[10]利用紅細胞磷脂膜多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)百分比研究與結(jié)直腸腺瘤風險的相關性，發(fā)現(xiàn)花生四烯酸百分比含量較高的紅細胞膜與結(jié)腸直腸腺瘤的相關風險增加，并且晚期腺瘤與花生四烯酸含量的相關性更明顯。而較高百分比含量的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)與晚期結(jié)直腸腺瘤風險降低趨勢相關。Pickens CA等[11]研究了成年男性腺瘤性息肉患者飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸譜的變化，發(fā)現(xiàn)PPL棕櫚酸，反油酸具有很強的相關性，并且控制脂肪酸代謝相關酶SCD-1 Elovl-6 EAEs與腺瘤性息肉相關。Pickens CA等[12]還發(fā)現(xiàn)長鏈PPLω-6多不飽和脂肪酸含量的增加與腺瘤的風險升高有關。并且如果其組分二十二碳四烯酸(DTA)升高，與腺瘤有明顯的相關性。ω-6多不飽和脂肪酸向更長鏈轉(zhuǎn)化(如DTA)可能反映了組織水平中不飽和脂肪酸的變化情況，并且可以推測腺瘤相關風險可能與不飽和脂肪酸的鏈長度以及復雜程度有關。Notarnicola M等人[13]研究了ApcMin/+小鼠腸道和脂肪組織中橄欖油和ω-3 PUFA聯(lián)系以及它們與CB1(1型大麻素)受體表達之間的關系，給予ω-3 PUFA飲食可以明顯抑制小鼠結(jié)直腸息肉的生長，脂肪組織中檢測到CB1受體基因上調(diào)，而癌組織中CB1受體基因表達水平明顯降低。這不但說明CB1基因是結(jié)直腸癌細胞增生中的負性調(diào)節(jié)劑，并且ω-3 PUFA飲食可能通過抑制組織細胞生長及促進細胞凋亡方式參與了抑制結(jié)直腸腫瘤發(fā)展的過程。Murff HJ等人[14]通過飲食問卷調(diào)查方式研究了ω-3 PUFA在大人群結(jié)直腸息肉患者中的攝入情況，由于海產(chǎn)品中該成分豐富，他們主要研究海洋衍生ω-3 PUFA(MO3PUFA)與這些患者的相關性，發(fā)現(xiàn)攝入高濃度MO3PUFA患者患結(jié)腸腺瘤性息肉風險更低，并且與女性相關性更明顯，而且這些女性攝入脂肪酸濃度并不都比男性高。Pan P等人[15]給予患大腸腺瘤小鼠黑莓飲食并發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉的組織內(nèi)亞麻酸含量水平極低，說明亞麻酸可能參與了抑制結(jié)直腸息肉進展的過程，但具體機制還需進一步研究。

在研究與大腸癌的相關性中，Cottet V等人[16]通過研究結(jié)直腸癌患者脂肪酸的組成也發(fā)現(xiàn)亞麻酸含量低的問題。Song等人[17]研究了Ⅲ期不同腫瘤分子亞型(伴或不伴DNA mismatch repair，MMR)結(jié)腸癌患者給予MO3PUFA飲食后的存活率，發(fā)現(xiàn)對于野生型KRAS和缺乏MMR的Ⅲ期結(jié)腸癌患者具有潛在益處。Moradi Sarabi等人[18]的結(jié)果證據(jù)表明ω-3PUFA(尤其是DHA)能夠在結(jié)腸直腸癌細胞中調(diào)節(jié)細胞miR-126 DNA甲基化并抑制促腫瘤血管生成因子-血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)表達水平。這也表明ω-3 PUFA具有作為腫瘤血管抑制劑的潛在價值，有應用于結(jié)直腸癌臨床診斷與治療中的可能。而Volpato等[19]的一篇綜述更是系統(tǒng)的回顧了ω-3多不飽和脂肪酸作為結(jié)直腸癌的輔助治療可能性的許多研究進展。Butler LM等人[20]做了結(jié)直腸癌患者血漿磷脂脂肪酸構(gòu)成的臨床回顧研究，發(fā)現(xiàn)花生四烯酸和油酸的內(nèi)源合成對結(jié)腸癌的發(fā)展有影響。

3 脂肪因子與腺瘤性息肉與結(jié)直腸癌的相關性

脂肪因子是由脂肪細胞分泌并可以調(diào)節(jié)組織的生長發(fā)育、代謝及重建。

Nakai K等人[21]按性別研究了日本人群與結(jié)直腸腺瘤性息肉多因素的相關分析。發(fā)現(xiàn)高血清瘦素水平可能是日本男性結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)展的危險因素。Jang Seok Oh等人[22]研究了瘦素與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關性，并發(fā)現(xiàn)肥胖的病人，大腺瘤的病人瘦素表達更顯著。Ayyildiz T等人[23]研究了脂聯(lián)素受體1(adipo-R1)和脂聯(lián)素受體2(adipo-R2)在結(jié)直腸腺瘤性息肉中的表達情況，他們以結(jié)直腸癌作為對照組，發(fā)現(xiàn)兩種受體的表達量腺瘤性息肉組要明顯高于結(jié)直腸癌組，隨著脂聯(lián)素含量的降低，病理惡性程度逐漸增高。白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是一種促炎功能的脂肪因子，在Yaoita等人[24]的研究中，通過注射抗小鼠IL-6受體抗體(anti-mouse IL-6 receptor antibody，MR16-1)來阻斷腺瘤性息肉小鼠模型IL-6信號通路，結(jié)果表明MR16-1注射組的小鼠息肉數(shù)量明顯減少。

相對的，研究結(jié)直腸癌相關的成果較多。Neto等[25]研究了結(jié)直腸癌周圍脂肪組織中多種炎癥因子變化情況，并認為結(jié)直腸癌患者炎癥過程進展會影響其周圍脂肪組織變化，并通過修飾血管生成因子或凋亡中涉及的因子而促進腫瘤發(fā)展。Al-Maghrab等[26]通過免疫組化法得出瘦素在結(jié)直腸癌組織中表達升高的結(jié)論，不過為何腺瘤性息肉中的瘦素表達結(jié)果與癌組織不一致，該實驗也未得出合理解釋。Penrose HM等[27]則進一步揭示了高脂飲食(high fat diet)可以上調(diào)瘦素及Wnt的表達，并且導致致癌性Wnt/β連環(huán)蛋白途徑的激活，這可能是肥胖相關結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的機制。胰島素樣生長因子(IGF1)是一個存在爭議的因子，它本身具有誘導巨噬細胞產(chǎn)生白介素10進而抑制腸道免疫的作用，但是其受體(IGF1R)卻可以通過長期炎癥刺激下增加自己在蛋白質(zhì)和mRNA中的表達，使攜帶炎癥相關遺傳缺陷的上皮細胞在病理學上存活和增生。Ferenc Sipos等人[28]發(fā)現(xiàn)，通過抑制IGF/IGF1R系統(tǒng)以及操縱自噬過程可在抑制結(jié)腸的胰島素相關的炎性和癌性疾病中起重要作用。并且Wang S等人[29]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細胞中，IGF-1激活AKT并通過AKT/mTOR信號傳導途徑抑制自噬。這可能是操縱自噬的一種途徑。

4 總結(jié)

腺瘤性結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌在脂代謝因素中具有多樣的相關性，并且腺瘤性息肉可以通過脂代謝某些途徑進展為結(jié)直腸癌。人體是一個整體，這說明脂代謝不單單與心腦血管疾病相關，也同樣影響消化系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展。通過進一步研究腺瘤性息肉與脂代謝的聯(lián)系可以更好的探究大腸腫瘤癌變潛在機制和途徑，為預防、早期篩查、分子靶向治療提供更多臨床幫助。