脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

黃亞非*，吳 梅

（云南新昆華醫(yī)院，云南 昆明 650101）

冠心病（coronary heart disease，CHD），是一種冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或阻塞，致使心肌細(xì)胞缺血、壞死的心臟疾病[1]。隨著冠心病的發(fā)病率和致死率日益增高，冠心病的發(fā)病原因和預(yù)防措施也得到廣泛關(guān)注。研究人員在The Lancet公布了最新臨床數(shù)據(jù)，證實(shí)炎癥反應(yīng)[2]參與了動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性喪失、纖維斑塊的破裂、出血、斑塊的鈣化、形成附壁血栓等多個(gè)環(huán)節(jié)，尤其是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)合病變，是引發(fā)冠心病的原因。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）已成為動(dòng)脈粥樣硬化（AS）相關(guān)性最高的的新標(biāo)記物，能直接準(zhǔn)確的反應(yīng)血管內(nèi)炎癥的程度，并且可以作為一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)[2]。美國(guó)心血管指南將Lp-PLA2納入評(píng)估無(wú)癥狀的成人心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的指標(biāo)當(dāng)中，進(jìn)行Lp-PLA2活性水平的檢測(cè)可以進(jìn)一步評(píng)估心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1 Lp-PLA2結(jié)構(gòu)與功能

Lp-PLA2主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌，它是一種鈣離子非依賴性的分泌蛋白，是磷脂酶A2家族的一員[4-5]。在血漿中，Lp-PLA2以復(fù)合物的活性形式存在于循環(huán)中，與低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）和極少量的Lp（a）相結(jié)合，但Lp-PLA2更優(yōu)先與小而致密的LDL顆粒結(jié)合，在炎性介質(zhì)的調(diào)控下，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[6]。Mayer成員等[7]相關(guān)研究指出，Lp-PLA2的活性不僅性別、年齡、種族、環(huán)境因素有關(guān)，還與肥胖、吸煙、低密度值蛋白（LDL）、載脂蛋白B、糖尿病、代謝綜合征等因素有關(guān)。

2 Lp-PLA2導(dǎo)致冠心病的發(fā)病機(jī)制

血清Lp-PLA2水平升高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的理論機(jī)制概括為以下幾方面：Lp-PLA2可以結(jié)合低密度脂蛋白（LDL）并催化LDL形成低密度脂蛋白氧化卵磷脂 （OxLDL）[8]。OxLDL具有細(xì)胞毒性，可以明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)張性，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，抑制前列環(huán)素（PGI2）的產(chǎn)生，促進(jìn)的血小板的粘附聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)壁的嚴(yán)重增加。OxLDL也是一種極強(qiáng)的單核細(xì)胞移動(dòng)抑制劑，它阻止巨噬細(xì)胞從動(dòng)脈內(nèi)膜向血漿方向的游走性，使巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取增加，形成大量的泡沫細(xì)胞，堆積形成脂質(zhì)條紋乃至脂質(zhì)斑塊，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Lp-PLA2催化oxLDL產(chǎn)生氧化性游離脂肪酸（OxFA）和溶血磷脂酰膽堿（Ly-soPC），Lyso-PC與ox-FA都是促炎介質(zhì)，兩者吸引炎性細(xì)胞，使更多的炎性因子聚集此處加重斑塊炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的斑塊極易受損、破裂，從而釋放更多的Lp-PLA2[9]，產(chǎn)生了炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致了心血管管腔的狹窄、堵塞。

3 Lp-PLA2與冠心病

許多研究者做了大量的實(shí)驗(yàn)證明Lp-PLA2與冠心病具有相關(guān)性。唐蘭等[10]研究結(jié)果表示血清Lp-PLA2水平的高低與冠脈病變的程度呈正相關(guān)。沙翔等[11]證實(shí)了Lp-PLA2水平不僅是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也能夠提示動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度。齊新艷[12]等研究人員對(duì)已確診急性心肌梗死（AMI）的患者測(cè)定了血清Lp-PLA2，結(jié)果提示AMI患者中血清Lp-PLA2水平與患者的心功能具有一定的相關(guān)性，血清中Lp-PLA2水平與左室射血分?jǐn)?shù)的結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。Iribarren C等人的研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高Lp-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈斑塊有顯著的關(guān)系[13]，此外，Lp-PLA2被證明與冠狀動(dòng)脈硬化的進(jìn)展有相關(guān)性。

然而，有研究者發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2可能是冠心病的炎癥相關(guān)因子，但與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[14]。Kolodgie等研究者發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2在早期病變的斑塊中無(wú)法檢測(cè)出。另外，與研究對(duì)象在不同的生活環(huán)境、測(cè)定的時(shí)間窗差異以及發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征后的Lp-PLA2水平出現(xiàn)了動(dòng)態(tài)的變化等這些因素有關(guān)。患者的單純測(cè)一次血清Lp-PLA2水平并不具有代表性，應(yīng)對(duì)患者血清Lp-PLA2水平進(jìn)行一個(gè)長(zhǎng)期的隨訪比較有意義。

4 Lp-PLA2抑制劑

在LpPLA2抑制劑最新研究進(jìn)展中，Darapladib被認(rèn)為是除他汀類藥以外的另一種LpPLA2抑制劑，但Darapladib是否可以有效的預(yù)防冠心病，仍需進(jìn)一步證實(shí)。在最新的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，科研人員將受試者分為口服Darapladib與口服安慰劑的兩組，結(jié)果顯示口服Darapladib組較口服安慰劑組的血清Lp-PLA2濃度水平降低了59%，而口服安慰劑組受試者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小評(píng)估較口服Darapladib組有明顯的上升趨勢(shì)[15]。但STABILITY在Ⅲ期臨床研究中，得出了口服Darapladib并不能顯著的降低冠狀動(dòng)脈心血管事件的發(fā)生率[16]。O Donoghue也在Ⅲ期臨床研究中證明，口服Darapladib藥物并不能降低冠心病患者心血管事件發(fā)生概率的風(fēng)險(xiǎn)[17]。以上兩項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服Darapladib藥物只是降低了血清Lp-PLA2濃度水平，卻不能有效的降低主要心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。因此，目前Darapladib作為預(yù)防冠心病臨床用藥實(shí)驗(yàn)尚未成功。

5 總 結(jié)

大量的研究結(jié)果證實(shí)了Lp-PLA2與冠心病具有一定的相關(guān)性，盡管Lp-PLA2導(dǎo)致冠心病的機(jī)制尚未完全得到認(rèn)可，但Lp-PLA2的發(fā)現(xiàn)及研究為冠心病的病理機(jī)理又開辟了一個(gè)新的方向。Darapladib在Ⅰ期臨床的病理分析中卻是得到認(rèn)可的，但在最新的Ⅲ期臨床用藥研究卻是失敗的。當(dāng)然，我們不能通過(guò)失敗的實(shí)驗(yàn)直接否定LP-PLA2在冠心病疾病發(fā)展中的預(yù)測(cè)價(jià)值。