卒中患者中常被忽視的睡眠障礙

劉春風，李潔

作者單位

1215004 蘇州蘇州大學附屬第二醫院神經內科

2蘇州市神經疾病臨床中心

卒中患者的睡眠障礙呈現多樣性，包括睡眠呼吸障礙、失眠、睡眠時間過長/過短、睡眠中周期性肢體運動（periodic limb movements during sleep，PLMS）、快動眼睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）和晝夜節律失調性睡眠-覺醒障礙等。并且已有研究證實了睡眠障礙與腦血管病的發生、發展及預后之間存在著錯綜復雜的關系，互為影響。近幾年，腦血管病患者的睡眠障礙問題受到了神經科諸多學者的關注，但是目前關于腦血管病患者的睡眠障礙防治仍然未得到足夠重視，原因有多方面，包括臨床醫師、患者及患者家屬的認知不足、當前的治療手段療效不確定及社會經濟因素等。本文就腦血管病患者中的睡眠障礙問題探討了當前的臨床現狀及研究進展，以期為神經科醫師提供一些啟示。

1 睡眠呼吸障礙與卒中

1.1 阻塞性睡眠呼吸障礙增加卒中風險的機制睡眠呼吸障礙是卒中患者最常見的睡眠障礙疾病，對此方面的研究也最為深入。大量的隊列研究已經證實睡眠呼吸障礙，尤其是OSA與卒中之間存在密不可分的關系[1-2]。多個大型臨床研究顯示OSA是卒中的獨立危險因素，且卒中風險隨著AHI的增加而增加。目前認為，OSA引起卒中發生的機制包括直接機制和間接機制。直接機制主要是指OSA存在夜間反復呼吸暫停、間歇性缺氧/復氧、反復覺醒和胸腔負壓增加，而這些有可能引起交感神經活性增加、夜間血壓波動及腦血流動力學改變等。而間接機制主要是指OSA患者容易合并高血壓、糖尿病及心律失常（尤其是心房顫動）等。筆者團隊近幾年的研究也發現OSA患者中存在多種代謝異常，其中包括血尿酸、血脂、血清胱抑素C及肝酶代謝異常等[3-4]。

當前神經科醫師對卒中患者合并OSA的認識尚存在不足，考慮可能與卒中患者OSA的臨床表現不突出有關，如卒中合并OSA的患者日間嗜睡和肥胖不明顯、夜間窒息感和主觀睡眠問題不突出等。臨床上經常發現腦梗死合并OSA的患者缺氧并不明顯，考慮與肥胖不明顯有關。因此，卒中后的OSA問題經常被醫師及患者所忽視。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暫停對卒中后神經功能及認知功能的影響 許多研究均表明OSA不利于卒中患者的神經功能恢復，延長住院時間，增加卒中復發率及病死率，筆者團隊既往的研究也發現合并OSA的急性腦梗死患者3個月后的神經功能恢復較差[5]。但是，OSA對卒中患者認知功能是否存在影響關注較少。2017年J.Slonkova等[6]觀察急性卒中患者在發病不同階段的OSA與認知障礙情況，結果發現合并OSA的卒中患者相比無OSA的卒中患者語言流暢性和記憶功能更差，并且急性卒中后OSA和認知功能損傷存在較高的發生率，OSA與認知損害同時存在且同步改善。筆者團隊關于PSCI的研究也發現，PSCI患者OSA的發生率較高（80%），合并OSA的急性腦梗死患者更加容易出現執行功能和視空間功能受損[7]。

1.3 卒中患者阻塞性睡眠呼吸暫停的治療 對卒中患者OSA的干預，CPAP是目前首選的治療方法，但是CPAP治療卒中患者OSA的有效性還缺乏大規模臨床研究證實?，F在大部分研究均發現CPAP治療并不能減少卒中、心血管事件及死亡風險。2018年，一項薈萃分析評價了合并OSA的卒中/TIA患者CPAP治療的有效性，結果發現：CPAP治療能顯著降低主要心血管事件和卒中風險，并且亞組分析顯示CPAP治療＞4小時/晚可以降低主要心血管事件和卒中風險達57%；但CPAP治療對心肌梗死、全因死亡、心房顫動及心力衰竭風險無明顯獲益；同時，CPAP治療對情緒有改善作用，且能減少日間嗜睡[8]。但是，CPAP在卒中患者中依從性較差，導致依從性差的原因考慮包括卒中后引起的認知損傷、肢體活動障礙、卒中后抑郁等。目前認為CPAP療效差的原因還與OSA病理生理特點復雜有關，除了解剖上存在的上氣道狹窄或塌陷外，過度敏感的通氣控制系統、低覺醒閾值和睡眠時上氣道咽部擴張肌的反應性不足這些非解剖因素也參與了OSA的發生。這些非解剖因素在非肥胖的OSA卒中患者中也占有更為重要的地位，因此卒中后OSA的治療需要綜合治療，僅針對上氣道狹窄或塌陷的CPAP治療存在不全面性。近來也有研究者針對腦梗死合并OSA的患者進行頦舌肌康復鍛煉以達到改善OSA的作用。

總之，在腦血管病的防治中，對于患者是否存在OSA及其嚴重程度的評估仍然是必要的，并且采取針對解剖因素和非解剖因素的綜合治療效果可能更佳，包括CPAP及吸氧、頦舌肌鍛煉等。

2 睡眠時間與卒中

2.1 睡眠時間與卒中發生的關系 睡眠時間與卒中發生的關系呈現“U”形，提示睡眠時間過長（＞8 h）或過短（＜6 h）均可以導致卒中的風險增加，相對而言睡眠時間過長更易增加卒中發生的風險[9]。一項將性別進行分層的研究發現，睡眠時間＜5 h的女性卒中的患病率增加，睡眠時間＞9 h的男性卒中的患病率增加[10]。失眠不僅表現為睡眠時間縮短，還表現為入睡困難、易醒及睡眠不連續影響日間功能等，約38%的患者在卒中發病前有失眠癥狀，慢性失眠最能增加卒中的風險[11]。

2.2 睡眠時間對卒中預后的影響 睡眠時間的長短除影響卒中的發生外，還影響卒中患者的預后。在我國，一項針對中老年死亡率與睡眠持續時間相關性的流行病學研究表明，睡眠持續時間對總死亡率（其中包含卒中）的影響呈“J”形，提示睡眠時間過長更易導致死亡率增加[12]。急性卒中合并失眠的患者相比無失眠患者神經功能缺損更嚴重，1年內卒中的再發風險及6年的死亡風險均增高[13]。筆者團隊的研究也發現在腦梗死急性期睡眠時間縮短與患者認知功能下降有關。

3 睡眠中周期性肢體運動和卒中

PLMS指在夜間睡眠過程中出現周期性、重復、高度刻板的肢體運動。PLMS在一般人群中的發病率為4.3%～9.3%，在卒中后患者不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）的患病率大約15%，高于一般人群[14]。PLMS通過引起夜間心率和（或）血壓波動、皮層頻繁微覺醒、心房顫動、血壓升高而成為卒中的危險因素[15]。一些研究認為RLS是包括卒中在內的心腦血管疾病的危險因素，尤其在合并腎臟疾病患者中，RLS顯著增加心腦血管疾病風險[16]。PLMS還可以增加腦梗死患者腦白質病變的發生[17]。與RLS嚴重程度相比較，RLS病程越長腦小血管病臨床癥狀表現越嚴重[18]。筆者團隊一項尚未發表的資料發現，在卒中患者急性期RLS的患病率較高。

4 其他睡眠障礙與卒中

RBD是因為REM期肌肉遲緩狀態消失，而表現出與夢境內容相關的夢語和（或）肢體動作的疾病。有學者認為RBD是某些神經變性疾病的前驅表現，在腦血管病患者中較常見，達到11%，腦干梗死患者更常見，這可能與RBD的發生機制有關[19]。

卒中患者中存在褪黑素分泌幅度降低和皮質醇分泌時相前移，均說明卒中患者某些生理功能存在晝夜節律紊亂，同時可加重卒中患者的不良轉歸。因此，有學者嘗試通過光照療法糾正卒中患者的睡眠-覺醒晝夜節律障礙，以期達到改善患者預后的目的。

卒中后的睡眠障礙更為常見，除了自身疾病因素外，醫源性睡眠障礙也不容忽視。環境噪音、夜間檢查、長時間臥床及病房內光照不規律等都是導致患者睡眠障礙的重要因素，有必要通過環境干預、避免或減少影響睡眠的醫護操作、避免持續燈光照射來為患者建立一個適合睡眠的環境。

綜上所述，睡眠障礙與腦血管病關系密切，雖然針對兩者之間關系的研究眾多，其中不乏多中心大型隊列研究，但是針對卒中患者睡眠障礙的治療還在初期研究階段，在指南中的推薦級別也不高。并且在臨床實踐工作中因為各種因素而導致對卒中后睡眠障礙的問題沒有得到充分重視，甚至不經意間加重了卒中后睡眠障礙的發生。大腦內存在控制睡眠的神經中樞及神經纖維通路，卒中導致局灶性的腦組織損害，有可能損傷與睡眠相關的中樞和（或）神經通路，因此卒中患者與一般人群的睡眠障礙存在不同之處，針對卒中后睡眠障礙的治療還需要針對性的深入研究。其中OSA作為與卒中關系最密切的一類睡眠障礙，除了近幾年主要針對解剖因素的治療，采取針對OSA非解剖因素的治療有可能成為今后治療睡眠呼吸紊亂的新方向。