關于老藥新用的臨床應用思考

孫 哲

（兵器工業北京北方醫院，北京 100089）

1 背 景

1.1 老藥新用在藥物研發方面的優點

新藥的研發是一個費時費力、昂貴和高風險的過程。根據某研究小組的一份報告[1]，開發一種新藥通常需要10～15年的時間。據美國PhRMA報告顯示[2]，藥物研發投入也在逐步增加。藥物再利用，又稱老藥新用，是指用現有的藥物治療一些新的疾病，是為現有藥物尋找新適應癥，具有高效、低成本的特點，也能極大的降低治療費用。在時間成本上，由于生物信息學知識和大數據的快速增長，老藥新用能顯著降低藥物開發過程的時間成本，研究人員平均只需要1～2年的時間來確定新的藥物靶點。從經濟角度出發，老藥新用所需的研究成本也顯著降低，據某研究機構統計，使用藥物再利用策略開發新藥只需16億美元，而傳統的成本為120億美元[3]，因此，藥物再利用為許多國家提供了以較低的投資開發藥物的機會。

1.2 老藥新用的開發實例

老藥新用，是臨床對藥理機制深度挖掘的一種創新，其作為藥物開發策略越來越受到重視，并由此誕生了大量的新適應癥藥物。如基于藥物副作用進行開發的藥物，如達泊西汀，非那雄胺等；基于已有作用機制進行開發的藥物，如度洛西汀、沙利度胺等；基于基因組、藥理學網絡和信號通路分析進行開發的藥物，如舒尼替尼等。這些藥物的重新開發利用，解決了臨床用藥的一系列難題。

以沙利度胺的再利用為例，20世紀50年代，沙利度胺因其在最初的適應癥——治療孕吐導致海豹肢而聲譽不佳。1964年，一位麻風結節性紅斑（ENL）患者因嚴重疼痛而幾個星期持續失眠，但當時接診的馬塞大學醫院極度缺藥，沙利度胺是醫院僅有的鎮靜類藥物，Jacob Sheskin博士給其處方了沙利度胺。幾周后，患者不僅奇跡般地治愈了失眠，而且也治愈了麻風結節性紅斑疼痛，因此沙利度胺作為唯一一款治療ENL的藥物引起了世界衛生組織的關注。世界衛生組織對4552例患者進行的臨床試驗顯示，約有99%的患者在2周內病情獲得完全緩解。隨后的機制研究表明，沙利度胺是一種有效的腫瘤壞死因子α抑制劑，具有抗血管生成特性。

1.3 臨床上常見的老藥新用實例

臨床上典型的老藥新用實例為阿司匹林和二甲雙胍，阿司匹林原本是解熱、鎮痛、抗風濕藥，但隨著研究的深入，發現它還具有降低血液黏稠度等作用，可用來防治心肌梗死等病癥，阿司匹林在結直腸癌、肝癌、腫瘤、感染病、神經性疾病、心腦血管早期急性呼吸窘迫綜合征、女性不孕癥和習慣性流產等諸多方面均有療效。二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的藥物。近年來，除了降血糖外，某些已經發表的研究證據表明，二甲雙胍還有一些潛在的作用，如抗腫瘤效果，延緩衰老的效果，心血管保護作用、神經保護作用或選擇性治療多囊卵巢綜合征。但是，二甲雙胍的潛在的適應癥是否存在于非糖尿病患者中，遺傳因素是否對二甲雙胍的作用有影響等問題尚需要大量的基礎實驗和臨床試驗來驗證。

2 思 考

老藥具有經證實的藥物代謝動力學性質及安全性，因此老藥新用給臨床研究和治療帶來了方便，但是我們也應該看到其存在的潛在風險，主要在安全有效性方面的學術依據和臨床用藥的法律風險兩方面。老藥新用多是通過臨床觀察總結出來，有些屬于個案，患者之間存在個體化差異，因此醫師、藥師要充分利用循證醫學的知識，充分研究老藥新用的文獻資料，結合藥物的結構性質、藥動學、藥效學、藥理學、藥物相互作用、不良反應、禁忌等深入鉆研，并在用藥過程中進行嚴密觀察，出現問題及時停藥和處理。而且需要追根溯源，基因靶點方面的機制也需要參考。

在臨床上，由于藥品說明書的更改需要提供藥品大量的安全性和有效性數據，老藥新用的藥品說明書的適應癥滯后于臨床上的研究和應用，很多已經得到國際廣泛共識并大量用于新適應癥的藥物并沒有寫入藥物說明書的現象比較普遍。藥品說明書是具有法律效力的文書，超適應癥使用存在了很大的法律風險。

在實際工作中，臨床可使用的藥物很多，治療同一種疾病的藥物可多達十幾種，針對患者的癥狀，醫生應盡量選擇適應癥在藥品說明書使用范圍的藥物，如確需老藥新用，也應該充分考慮老藥新用的風險和價值。藥師在審核處方時，針對老藥新用，要與醫師充分溝通，利用循證醫學的知識，充分考慮藥物安全性，并告知患者，在征得患者同意后，由醫生患者雙重簽字后方可使用，并應持續觀察老藥新用后續的有效作用和不良反應。

因此，雖然老藥新用作為藥物開發的新策略，具有很強的優勢，但是在臨床使用上，所有藥物的使用必須以自身的說明書為依據，超出藥品說明書使用范圍的超適應癥用藥，醫師和藥師都應該“慎之又慎”。