肥厚型心肌病合并心房顫動患者的血栓栓塞風險臨床研究

閆麗榮，樊朝美，安碩研，杭霏，王莉，張宇輝，張健

作者單位:100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心內科（閆麗榮），心力衰竭中心(樊朝美、安碩研、杭霏、張宇輝、張健)，臨床藥理中心（王莉）

肥厚型心肌病（HCM）是常見的常染色體顯性遺傳性心臟病，主要形態學特征為非對稱性左心室肥厚，主要累及室間隔基底部[1]。心房顫動（房顫）是HCM患者常見的心律失常，患病率高達20%～25%，且明顯增加HCM患者的缺血性腦卒中、心力衰竭及心血管死亡風險[1-5]。目前，HCM診斷及管理指南不建議使用CHA2DS2-VASc評分評估HCM合并房顫患者的血栓栓塞風險。2015年，英國倫敦大學學院心臟病醫院遺傳心臟病研究中心在繼“肥厚型心肌病心臟猝死風險評估模型（HCM Risk-SCD）”之后，通過多中心大樣本臨床研究提出了“肥厚型心肌病血栓栓塞風險預測模型（HCM Risk-CVA）”，該模型可定量評估HCM患者5年血栓栓塞發生風險[6]。目前，國內尚缺乏HCM合并房顫患者的血栓栓塞風險及心血管死亡風險的大樣本研究。本研究回顧性地隨訪中國人群HCM合并房顫患者，分析其血栓栓塞風險及心血管死亡風險，并探索HCM Risk-CVA模型在中國人群中的適用性。

1 資料與方法

研究對象：連續納入2005-01至2015-06期間就診于中國醫學科學院阜外醫院的HCM合并房顫患者。排除系統性疾病、二尖瓣狹窄、主動脈瓣狹窄、感染性心內膜炎及就診前或隨訪期間行人工瓣膜置換術的患者[7]。

HCM診斷標準為：超聲心動圖或心臟磁共振成像顯示左心室（LV）舒張末期最大室壁厚度≥ 15 mm，或左心室最大室壁厚度為13 mm或14 mm伴HCM家族史，同時排除高血壓、心肌淀粉樣變性等其他導致心肌肥厚的疾病；左心室流出道梗阻：靜息或誘發狀態下左心室流出道壓力階差峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[8]。陣發性房顫：自發終止或經過干預后7天內終止；持續性房顫：房顫持續時間＞7天[9]。

資料收集：基線時間為確診HCM及房顫后第一次就診于我院的時間。通過首次臨床評價收集性別、診斷年齡、病史、超聲心動圖等基線信息。利用住院、門診復查及電話隨訪等方式獲得生存資料及其他臨床數據，通過資料查詢和隨訪獲得事件發生時間及具體情況。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

研究終點：主要研究終點是血栓栓塞事件，包括缺血性腦卒中和系統性栓塞[7]。次要研究終點是全因死亡，包括[10，11]：（1）心原性猝死：心臟驟停給予心肺復蘇及植入埋藏式心律轉復除顫器（ICD）恰當放電等同于心原性猝死；（2）慢性心力衰竭相關死亡；（3）缺血性腦卒中相關死亡；（4）圍術期死亡：侵入性操作相關的死亡（包括經皮室間隔酒精消融術、Morrow術或改良Morrow術）；（5） 由非心血管相關原因所致的死亡。

HCM Risk-CVA適用性分析：根據HCM Risk-CVA模型，將患者分為：低危（血栓栓塞風險0%～＜1.5%）、血栓栓塞中-低危（血栓栓塞風險1.5%～＜3.0%）、血栓栓塞中-高危（血栓栓塞風險3.0%～5.0%）、高危（血栓栓塞風險＞5.0%）。具體計算公式見參考文獻[6]，包括年齡、房顫、紐約心臟協會（NYHA）心功能分級、左心房內徑、LV最大室壁厚度及是否合并血管疾病等變量。我們將根據該模型計算患者血栓栓塞風險，并根據實際隨訪結果對該模型進行驗證。

統計學分析：統計學處理采用SPSS 24.0軟件包。計量資料以±s表示，正態分布計量資料組間比較采用t檢驗進行分析，非正態分布計量資料組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分數表示，組間比較采用卡方檢驗進行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。血栓栓塞事件和心血管死亡事件預測因子采用多因素COX風險回歸模型進行分析。HCM Risk-CVA模型對中國HCM合并房顫患者的適用性分析采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）進行評價。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 356例患者基線臨床資料（表1）

本研究共連續納入HCM合并房顫患者356例。基線平均年齡（56.4±12.6）歲，男性占63.2%，陣發性房顫患者占82.0%。132例（37.1%）患者存在靜息或激發狀態下左心室流出道梗阻。首次記錄到房顫患者的平均年齡為（55.0±12.3）歲，其中128例（36.0%）患者在50歲前出現房顫，176例（49.4%）患者的房顫出現在HCM診斷之前，其中170例（47.8%）因房顫為首發原因就診繼而確診為HCM。其余180（50.6%）患者在HCM確診后1個月至36年出現房顫。

表1 356例患者基線臨床資料（±s）

表1 356例患者基線臨床資料（±s）

注：TIA：短暫性腦缺血發作

年齡(歲) 56.4±12.6 β受體阻滯劑 276 (77.5)

2.2 抗凝治療及心血管死亡情況隨訪分析及COX回歸分析

331例（93.0%）患者完成了隨訪。平均隨訪時間為（5.0±2.6）年。60例（18.1%）患者在隨訪期間持續接受了抗凝藥物治療，均無血栓栓塞事件發生。其余271例（81.9%）患者因擔心出血及不便監測國際標準化比值（INR）未接受抗凝藥物治療，在未接受抗凝治療的患者中，39例（14.4%）患者發生了血栓栓塞事件，包括35例（12.9%）缺血性腦卒中和4例（1.5%）系統性栓塞。未接受抗凝治療的患者血栓栓塞事件發生率為2.5%/年。

多因素COX回歸分析顯示，左心房內徑（HR=1.07，95%CI：1.03～1.12，P＜0.01） 和 既 往缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作史（HR=6.05，95%CI：2.77～13.24，P＜0.01）是血栓栓塞的獨立預測因子。

331例患者中有33例（10.0%）患者在隨訪期間發生了心血管死亡（15例心原性猝死，11例心力衰竭，5例缺血性腦卒中，2例圍術期死亡），1例患者死于肝臟惡性腫瘤。HCM合并房顫患者心血管死亡發生率為1.9%/年。

多因素COX回歸分析顯示，非持續性室性心 動 過 速（HR=2.87，95%CI： 1.21～6.82，P=0.01）及 NYHA Ⅲ /Ⅳ（HR=2.56，95% CI：1.22～5.38，P=0.01）是HCM合并房顫患者發生心血管死亡的獨立預測因子。

2.3 HCM Risk-CVA模型適用性分析

根據HCM Risk-CVA模型對未接受抗凝治療患者的血栓栓塞風險并進行分層。在未接受抗凝治療的271例患者中，7例（2.4%）為低危，50例（18.5%）為中-低危， 135例（49.8%）為中-高危，79例（29.2%）為高危。由于三級醫院的入選偏倚，低危患者較少，故將患者分為兩組，即低-中危組（血栓栓塞風險≤5%，n=192例）和高危組（血栓栓塞風險＞5%，n=79例）。隨訪期間，低-中危組中，18例（9.4%）患者發生血栓栓塞事件，包括15例缺血性腦卒中和2例系統性栓塞；高危組21例（26.6%）患者發生血栓栓塞事件，包括19例缺血性腦卒中和2例系統性栓塞。高危組血栓栓塞事件年發生率顯著高于低-中危組（5.2%/年 vs 1.6%/年，P＜0.01）。兩組實際發生血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 低-中危組和高危組血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲線

采用受試者工作特征（ROC）曲線對HCM Risk-CVA模型進一步評價，該模型預測血栓栓塞風險的 ROC 曲 線 下 面 積 為 0.65（95%CI：0.54～0.76，P＜0.01），提示該模型對于HCM合并房顫發生血栓栓塞風險具有一定的預測作用（圖2）。

圖2 HCM Risk-CVA模型預測血栓栓塞風險的受試者工作特征（ROC）曲線

3 討論

本研究為目前國內大樣本HCM合并房顫患者的血栓栓塞風險和心血管死亡風險研究，平均隨訪（5.0±2.6）年，結果顯示，HCM合并房顫患者的血栓栓塞事件發生率及心血管死亡率均較高，并進一步探索發現HCM Risk-CVA模型可識別出血栓栓塞高危患者，對中國人群HCM合并房顫患者發生血栓栓塞風險有一定的預測價值。

房顫是HCM患者最常見的心律失常之一，研究顯示HCM患者房顫的發生率是普通人群的4～6倍[3，12]。既往研究及薈萃分析顯示，HCM合并房顫的患者預后更差， 血栓栓塞發生率更高[13，14]。HCM患者房顫的發生機制可能與左心室舒張功能不全、二尖瓣反流、心肌缺血及自主神經系統功能紊亂等有關[15]。由于臨床癥狀無特異性，即刻心電圖檢查難以記錄到房顫發作，因此HCM患者首次發生房顫的時間很難確定[16]。既往研究顯示，25例（23.36%）患者在HCM確診之前記錄到房顫[3]，本研究中176例（49.4%）患者在HCM確診前記錄到房顫，高于既往研究，包括47.8%的患者以房顫為首發癥狀就診，因此臨床工作中有必要對初診房顫患者進行超聲心動圖檢查進一步明確有無HCM。

血栓栓塞事件引起高致殘率、高死亡率，給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。既往多項研究探索了HCM患者中血栓栓塞發生情況。歐洲一項多中心研究顯示，平均隨訪6年，HCM患者5年和10年血栓栓塞事件累積發生率分別為2.9%和6.4%[6]，而HCM患者發生房顫后，其血栓栓塞發生率將大大增加。一項納入了109例患者的臨床研究顯示，HCM患者發生房顫以后，平均隨訪3.5年，未接受抗凝治療患者缺血性腦卒中發生率高達39%[3]。Rowin等[17]對304例HCM合并房顫患者隨訪4.8年，未接受抗凝治療患者血栓栓塞事件發生率為14%。本研究在較大樣本量中總結分析了中國人群HCM合并房顫患者的血栓栓塞發生率，平均隨訪5年，未接受抗凝藥物治療的患者血栓栓塞事件發生率為14.4%，年發生率為2.5%。

根據2014年歐洲心臟病學會（ESC）的HCM診斷與管理指南，HCM合并房顫的患者均應接受長期抗凝治療來降低血栓栓塞發生風險[1]。Rowin等[17]研究顯示，HCM合并房顫接受抗凝治療的患者血栓栓塞事件發生率顯著低于未接受抗凝治療的患者（2.0% vs 14.0%，P＜0.01）。Guttmann等[6]研究亦顯示抗凝藥物治療可以使HCM合并房顫患者血栓栓塞風險降低54.8%。本研究中，接受抗凝治療的患者血栓栓塞風險顯著低于未接受抗凝治療的患者（0.0% vs 14.4%，P＜0.01）。但由于本研究中接受抗凝治療的患者較少，因此應該謹慎解讀，同時需要更大樣本研究證實HCM合并房顫患者的抗凝療效。

既往多項研究顯示，房顫明顯增加HCM患者的心血管死亡率[3，13，14，18]。然而不同研究報道的HCM合并房顫患者的心血管死亡率有所差異，3%/年 ～6.9%/年不等[3，19]。Yashiro等[20]對 102 例 HCM合并房顫患者隨訪（12.1±7.3）年，22例（18%）患者發生了HCM相關的死亡。本研究在較大樣本中總結分析了中國人群中HCM合并房顫患者的心血管死亡率1.9%/年，約是HCM人群的2倍[4]。

CHA2DS2-VASc評分對于普通人群房顫發生血栓栓塞風險的預測價值已得到證實[21]，然而對于HCM合并房顫患者發生血栓栓塞風險的預測價值非常有限[17]。目前指南不建議應用CHA2DS2-VASc評分預測HCM合并房顫患者發生血栓栓塞風險。為定量評估HCM患者的血栓栓塞風險，2015年Guttmann等[6]在一項納入了4 817例患者的多中心回顧性研究中建立并驗證了HCM Risk-CVA模型，該模型可具體計算HCM患者5年內發生血栓栓塞風險，該研究亦證實CHA2DS2-VASc評分不能準確地評估HCM合并房顫患者的血栓栓塞風險。本研究根據HCM Risk-CVA模型計算結果將患者分為低-中危組及高危組，結果顯示隨訪期間高危組血栓栓塞實際發生率顯著高于低-中危組（P＜0.01）；此外，ROC曲線下面積為0.65（P＜0.01），均提示HCM Risk-CVA模型對中國人群HCM合并房顫發生血栓栓塞風險具有一定的預測作用。

本研究存在一定的局限性：單中心、非隨機觀察性研究，三級醫院高危患者多，存在一定的選擇偏倚。本研究中接受抗凝治療的患者較少，因此抗凝治療對HCM合并房顫患者的獲益需要進一步研究。