施他寧聯(lián)合血必凈治療重癥急性胰腺炎的療效及其對(duì)患者血清細(xì)胞因子水平的影響

張紅英 王嬋 張怡 盧曉娥 王艷

(陜西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710068)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是臨床上常見(jiàn)的危重癥，為胰腺嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，約占急性胰腺炎的15%，患者起病急驟，進(jìn)展迅速，可伴有局部或全身并發(fā)癥，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭，甚至危及生命[1]。本研究采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)( APACHEⅡ)判斷嚴(yán)重程度。SAP的病因眾多，包括膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥以及暴飲暴食等。與SAP發(fā)生有關(guān)的炎性因子包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、核因子-KB(NF-KB)等，它們之間相互關(guān)聯(lián)，相互影響，水平顯著下降的抗炎因子如IL-10和大量釋放的促炎因子如IL-18失衡是關(guān)鍵因素[2]。TNF-α由IL-18誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放，既是促炎遞質(zhì)，又是炎性因子的趨化因子。目前，SAP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，以重癥監(jiān)護(hù)和非手術(shù)治療為核心的診療體系是經(jīng)多次反復(fù)而來(lái)的，仍存爭(zhēng)議[2]。施他寧是針對(duì)SAP的常用藥物，血必凈是抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNF-α)、拮抗內(nèi)毒素的藥物[3]，二者聯(lián)合治療SAP的療效尚未明確。因此，本研究就探討施他寧聯(lián)合血必凈的臨床療效及其對(duì)血清IL-10、IL-18、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月～2017年2月我院接診的80例重癥急性胰腺炎患者為研究對(duì)象，按照抽簽法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40例。整個(gè)研究均在患者及其家屬知曉并同意的情況下，由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后完成。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均進(jìn)行過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像檢查，診斷及檢查結(jié)果嚴(yán)格參照重癥急性胰腺炎診治指南[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確膽總管結(jié)石致膽胰管開(kāi)口梗阻患者，心肺功能不全、嚴(yán)重肝腎功能不全等合并其他疾患的患者。實(shí)驗(yàn)組共40例，年齡37～47歲，其中膽源性19例，酒精性10例，暴飲暴食8例，不明原因3例。對(duì)照組40例，年齡34～47歲，其中膽源性20例，酒精性10例，暴飲暴食9例，不明原因1例。兩組性別、年齡、病因及入院時(shí)APACHEⅡ 評(píng)分、分級(jí)等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料Table 1 The clinical data

1.2 治療方法 對(duì)照組在采用常規(guī)綜合治療(胃腸減壓，臥床休息，禁食，液體復(fù)蘇，營(yíng)養(yǎng)支持，抗生素及抑酸等)的基礎(chǔ)上，給予施他寧注射，首劑250μg加入生理鹽水，3～5min內(nèi)緩慢靜脈推注，以后6mg/d，24h靜脈微泵維持，期間做好臨床記錄和護(hù)理;實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，給予血必凈注射液50ml，靜脈點(diǎn)滴注射，1日兩次，期間做好臨床記錄和護(hù)理。兩組療程均為7天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察 主要臨床癥狀的變化，如腹痛、腹脹的緩解時(shí)間，胃腸功能恢復(fù)時(shí)間，呼吸機(jī)撤離時(shí)間；治療前及治療3天時(shí)血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，患者治療前及治療7天后血清IL-10，IL-18，TNF-α水平。

1.3.2 療效判定 根據(jù)患者癥狀和體質(zhì)可將病癥分為0～3級(jí)[5]：0級(jí)代表無(wú)明顯癥狀及體征；1級(jí)代表水腫性胰腺炎(輕)；2級(jí)為局限性胰腺壞死(中)；3級(jí)為彌漫性壞死性胰腺炎(重)。根據(jù)治療前后癥狀和體質(zhì)的對(duì)比將療效分為痊愈，顯著有效，一般有效，無(wú)效。痊愈即患者接受治療10天內(nèi)相關(guān)癥狀及體征逐漸消失，淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)正常；顯著有效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征改善2個(gè)等級(jí)及以上，或有淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)75%以上；一般有效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征改善1個(gè)等級(jí)，或有淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)50%以上；無(wú)效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征無(wú)改變甚至惡化，淀粉酶指標(biāo)不能恢復(fù)正常。

1.3.3 指標(biāo)測(cè)定 分別在治療前，以及治療第7天抽取清晨空腹外周靜脈血5ml，3000r/min離心20min。取上清液用ELSA法測(cè)定IL-10、IL-18、TNF-α水平。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

注：與對(duì)照組相比，①P<0.05

2.2 兩組血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖和白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 兩組治療后第3天血清淀粉酶、血尿素氮、血糖、白細(xì)胞記數(shù)明顯降低，血鈣明顯升高；實(shí)驗(yàn)組治療前后血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖、白細(xì)胞記數(shù)差值明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清淀粉酶，血尿素氮，血鈣，血糖，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較Table 3 Comparison of serum amylase, blood urea nitrogen, serum calcium, blood glucose, white blood cell count in the two groups

組別n血糖(mmol/l)白細(xì)胞數(shù)(×109)治療前治療3天后治療前后差值治療前治療3天后治療前后差值實(shí)驗(yàn)組4017.60±2.1514.51±1.893.43±0.7123.21±3.1215.87±2.128.91±1.19對(duì)照組4017.55±2.0315.62±1.292.64±0.8122.00±2.6717.72±3.045.37±1.43t0.1073.0684.6381.8643.15712.035P0.9150.0030.0000.0660.0020.000

2.3 兩組治療前后血清IL-10、IL-18、TNF-α比較 治療前，兩組血清IL-10、IL-18、TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-10水平均顯著上升，IL-18、TNF-α水平均顯著下降，實(shí)驗(yàn)組治療前后差值較對(duì)照組更大(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清IL-10、IL-18、TNF-α比較Table 4 Comparison of serum IL-10, IL-18 and TNF-α between the two groups before and after the treatment

2.4 兩組病情恢復(fù)情況比較 實(shí)驗(yàn)組胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、呼吸機(jī)撤離時(shí)間及腹痛緩解時(shí)間均較對(duì)照組縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療后病情恢復(fù)情況比較Table 5 Comparison of the recovery of the two groups after treatment

3 討論

急性胰腺炎發(fā)病急、兇，患者常上腹疼痛，腹膜炎體征和一般炎癥反應(yīng)，血清淀粉酶、血尿素氮、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。鏡下可見(jiàn)水腫和脂肪壞死的胰腺組織，肉眼可見(jiàn)胰腺實(shí)質(zhì)和周圍間質(zhì)液化性壞死[6]。目前，被多數(shù)學(xué)者接受的發(fā)病機(jī)制是胰酶自身消化學(xué)說(shuō)，即胰腺在多種致病因素的刺激下激活胰酶從而消化自身，出現(xiàn)水腫、壞死、出血的炎癥反應(yīng)[7]。炎癥因子學(xué)說(shuō)也被廣泛接受。有研究表明，大量炎性因子的釋放，炎性因子的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如IL-18，TNF-α增強(qiáng)了毛細(xì)血管和腸道壁的通透性，滲出增加，加劇胰腺組織的出血和壞死[8-9]，波及鄰近組織和其他臟器系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征。修訂版亞特蘭大急性胰腺炎分類定義重癥急性胰腺炎(SAP)的特征是持續(xù)性器官功能衰竭[10]，可伴隨出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭。

我院接診的患者早期均先采用常規(guī)治療，液體復(fù)蘇和營(yíng)養(yǎng)支持，再給予施他寧和血必凈注射治療。施他寧是人工合成的十四肽生長(zhǎng)抑素，可作為胰腺的內(nèi)外分泌(胰液，胰酶)抑制劑，降低胰酶活性，控制病理期胰腺自身消化[11]，閉合瘺管，抑制胰島、胃小腸和膽囊的分泌，是控制重癥急性胰腺炎發(fā)展的主要臨床藥物之一[12]。

血必凈的有效成分主要為赤芍、丹參、紅花。眾多病例研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，血必凈能改善血液微循環(huán)，降低循環(huán)內(nèi)毛細(xì)血管通透性，拮抗內(nèi)毒素并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNF-α)失控釋放，進(jìn)而減少炎性滲出和改善人體免疫功能[13]。血必凈臨床上廣泛應(yīng)用于急性危重癥, 如感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(膿毒癥)， 以及嚴(yán)重感染引起的多器官功能障礙綜合征[14]。據(jù)Chen等[15]研究顯示,在重癥急性胰腺炎治療中可配合其他藥物治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損，低，中，高劑量的血必凈均能起到對(duì)肝腎功能的保護(hù)作用，但是療效不具有普遍性，對(duì)部分患者效果不明顯，甚至在SAP伴隨腎衰時(shí)無(wú)作用，可能原因是IL-18的失控釋放并未完全遏制，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放以及腎臟代謝的障礙。Gomez等[16]認(rèn)為，腎衰導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失能，血液微循環(huán)障礙。本研究顯示，通過(guò)施他寧聯(lián)合血必凈治療，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，提示在抑制胰液和胰酶分泌的同時(shí)，改善微循環(huán)，抑制炎性介質(zhì)釋放能夠有效提高治療有效率。本研究肝腎功能不全患者未入選，故未見(jiàn)因腎衰而無(wú)效的案例。

大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)[17]，與SAP發(fā)生有關(guān)的炎性因子包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、核因子-KB(NF-KB)等。其中白細(xì)胞介素-10(IL-10)為抗炎因子，可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎性細(xì)胞因子；抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答；抑制NK細(xì)胞活性；抑制TNF-α的合成；抑制單核細(xì)胞的抗原提呈能力[18]。Liang等[19]發(fā)現(xiàn)，IL-10還具有減輕胰腺炎癥的程度，抑制單核細(xì)胞因子的分泌，還能夠顯著降低血清胰淀粉酶水平。而白細(xì)胞介素-18(IL-18)是一種炎癥介質(zhì)，是炎癥前體因子，可與TNF-α mRNA作用誘導(dǎo)其合成，可持續(xù)存在，是臨床動(dòng)態(tài)觀察重癥急性胰腺炎的重要指標(biāo)。IL-18是全身炎癥反應(yīng)綜合征的誘因，通過(guò)炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的級(jí)聯(lián)放大作用，造成大量炎癥介質(zhì)釋放，最終產(chǎn)生瀑布效應(yīng)。在此過(guò)程中，機(jī)體試圖平衡炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)IL-10釋放。有研究表明[20]，外周血清IL-18水平與SAP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是監(jiān)視重癥急性胰腺炎嚴(yán)重程度的動(dòng)態(tài)指標(biāo)。根據(jù)Yu等[21]的研究，治療有效，預(yù)后良好的患者IL-10水平升高明顯，血清淀粉酶可平均下降5倍，本研究結(jié)果也證實(shí)此觀點(diǎn)。本研究顯示，治療前兩組血清中IL-18水平是IL-10的4倍，已經(jīng)嚴(yán)重失衡，治療后IL-10水平回歸，IL-18水平大幅下降，證明治療有效。實(shí)驗(yàn)組變化幅度明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能更有效抑制炎癥介質(zhì)釋放，恢復(fù)抗炎因子水平；同時(shí)，比較兩組血清淀粉酶、血尿素氮、血糖和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，觀察到實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組計(jì)數(shù)降低較快，提示聯(lián)合治療可更有效地控制胰腺的自身消化，而血鈣的升高則表示內(nèi)出血和炎癥的減輕。

TNF-α是重癥急性胰腺炎最早升高的細(xì)胞因子[22]，以巨噬細(xì)胞產(chǎn)生為主。病理狀況下，TNF-α分泌過(guò)量，胰腺及胰腺外組織受細(xì)胞毒作用、纖溶反應(yīng)抑制、炎性細(xì)胞激活等作用而損傷[23]。Cheng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清TNF-α水平在入院第3天達(dá)到高峰，第7天仍然高于輕癥急性胰腺炎患者，故認(rèn)為TNF-α是SAP早期引起全身性表現(xiàn)的重要因子。本研究顯示，7天治療后實(shí)驗(yàn)組TNF-α水平比對(duì)照組還要低30%，已經(jīng)很大程度接近輕癥急性胰腺炎患者的TNF-α平均水平[25]，證明聯(lián)合用藥能更有效地降低TNF-α水平，抑制組織的炎癥損傷。

4 結(jié)論

施他寧聯(lián)合血必凈治療重癥急性胰腺炎的效果優(yōu)于單獨(dú)使用施他寧，能夠大幅提高治療有效率，有效恢復(fù)血清IL-10水平、降低血清IL-18、TNF-α水平。