生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻患者療效的Meta分析*

張翔 白鍊 簡(jiǎn)斌 溫澤霖

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普外科 ，重慶 永川 402160)

惡性腸梗阻(Malignant Bowel Obstruction，MBO)是指原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻；據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性腫瘤或惡性腫瘤轉(zhuǎn)移從而導(dǎo)致腸梗阻的發(fā)生率在腸梗阻中占5%～43%[1-2]，尤其在胃腸道及婦科惡性腫瘤患者中的發(fā)生率更高。生長(zhǎng)抑素是一種環(huán)狀肽類激素，對(duì)胃腸道的分泌功能具有廣泛的抑制作用，以往有小樣本隨機(jī)或伴隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻有一定療效，可以用來(lái)改善惡性腸梗阻患者臨床癥狀。本次研究擬通過(guò)Meta分析對(duì)既往使用生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的隨機(jī)或伴隨機(jī)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，希望通過(guò)擴(kuò)大樣本量來(lái)闡明生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)的選擇

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlledtrial，RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( (quasirandomized controlled trial，qRCT))，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 公開(kāi)發(fā)表于國(guó)內(nèi)外期刊；語(yǔ)言為中文或英文；研究是以生長(zhǎng)抑素為中心的對(duì)照試驗(yàn)，不包括自身對(duì)照研究；臨床上確診為惡性腸梗阻患者，不包括其他梗阻。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合使用其他干預(yù)藥物;動(dòng)物試驗(yàn)。

1.1.4 分組及干預(yù) 實(shí)驗(yàn)組：生長(zhǎng)抑素+常規(guī)治療；對(duì)照組：常規(guī)治療。

1.1.5 觀察指標(biāo) 腹痛腹脹緩解率、肛門排氣排便緩解率、惡心嘔吐緩解率、平均胃腸減壓量、腹部平片、電解質(zhì)紊亂改善率、平均住院日、CRP。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 分別檢索PubMed、CNKI、萬(wàn)方、Cochrane Library 4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞:生長(zhǎng)抑素、惡性腸梗阻、思他寧、益維寧。英文檢索詞：somatostatin、Malignant Bowel Obstruction、malignant ileus、Malignant intestinal obstruction、stilamin

1. 2 .2 文獻(xiàn)篩選和提取 文獻(xiàn)由兩名參與者獨(dú)立篩選、提取資料。提取資料包括研究者姓名、開(kāi)展研究時(shí)間、實(shí)驗(yàn)組干預(yù)方式、實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組樣本量、實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組性別比例、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組觀察指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。各研究之間若度量單位存在差異時(shí)，均統(tǒng)一轉(zhuǎn)換成國(guó)際單位。

1. 2. 3 文獻(xiàn)質(zhì)量 采用Jadad評(píng)分系統(tǒng)對(duì)各文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。

1. 2. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan 5.3 軟件對(duì)資料進(jìn)行 Meta 分析。由于本研究所納入部分文獻(xiàn)的治療療程、給藥劑量存在差異，故對(duì)某些觀察指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，評(píng)價(jià)生長(zhǎng)壓縮與常規(guī)治療的優(yōu)勢(shì)。每次分析前對(duì)納入研究的文獻(xiàn)需進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，若P≥0.1且 I2≤50%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1 且 I2>50%, 研究間存在異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性來(lái)源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (relative risk，RR) 為療效分析統(tǒng)計(jì)量； 計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到相關(guān)中英文文獻(xiàn)109篇，按照本研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，有10篇中文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。10篇納入文獻(xiàn)中包含實(shí)驗(yàn)對(duì)象596名，其中實(shí)驗(yàn)組為317名，對(duì)照組279名。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究都采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述。所有納入研究中均對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。部分研究沒(méi)有具體數(shù)值而以數(shù)據(jù)圖表進(jìn)行結(jié)果展示，這些結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 各納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分見(jiàn)表Table 1 Jadad scores of each inclusion

2.3 納入研究的基本情況 納入研究均提供了實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組具體樣本量，干預(yù)方式，部分研究統(tǒng)計(jì)了實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組性別比例，平均年齡等數(shù)據(jù)。納入研究基本情況見(jiàn)表2。

表2 納入研究基本情況見(jiàn)表Table 2 The basic situation of the study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腹痛腹脹緩解的緩解率 納 入文獻(xiàn)中有2種不同給藥劑量的報(bào)道分別為3mg[1,3]與6mg[2,6-10]，有兩個(gè)研究劑量設(shè)定為3mg，有6個(gè)研究劑量設(shè)定在6mg。兩種劑量的研究中均對(duì)腹痛腹脹緩解人數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，故進(jìn)行亞組分析，2種劑量間的異質(zhì)性分析分別是(I2=0% ，P=0.94)和(I2=0%，P=0.99)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果分別為[ RR =1.52，95% CI (1.09,2.13)]和[ RR=1.47,95% CI(1.27,1.70)]，兩亞組分析的RR>1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以無(wú)論生長(zhǎng)抑素?zé)o論是在常規(guī)劑量6mg的情況下還是劑量減半為3mg后，試驗(yàn)組對(duì)腸梗阻所引起的腹痛腹脹的療效均優(yōu)于對(duì)照組，分別見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 劑量3mg/d，腹痛腹脹緩解率(×10-2)Figure 1 Dose 3mg / d, abdominal pain and abdominal distension rate

圖2 劑量6mg/d，腹痛腹脹緩解率(×10-2)Figure2 Dose 6mg / d, abdominal pain and abdominal distension rate

2.4.2 肛門排氣排便緩解率 有7個(gè)研究[1-2,6-10]報(bào)道了療程結(jié)束后患者肛門排氣排便緩解情況，對(duì)7個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0%，P=0.52)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析[ RR=1.50,95%CI (1.29,1.73)]，RR>1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻患者肛門排氣排便率優(yōu)于常規(guī)治療，從漏斗圖可看出此項(xiàng)研究數(shù)據(jù)間偏倚可接受，森林圖及漏斗圖分別見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 肛門排氣排便緩解率(×10-2)Figure 3 Anal exhaust defecation rate

圖4 肛門排氣排便緩解率漏斗圖Figure4 Anal exhaust bowel relief rate funnel chart

2.4.3 惡心嘔吐緩解率 有3個(gè)研究[2,6,10]報(bào)道了療程結(jié)束后病人惡心嘔吐緩解情況，對(duì)3個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0% ，P=0.87)，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析[ RR=1.09,95%CI (0.97,1.21)]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的3個(gè)研究效應(yīng)量均穿越無(wú)效線，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者惡心嘔吐的緩解并不優(yōu)于常規(guī)治療，見(jiàn)圖5。

2.4.4 電解質(zhì)紊亂改善率 有2個(gè)研究[6,10]報(bào)道了在療程結(jié)束后患者電解質(zhì)紊亂的改善情況，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析得(I2=0%，P=0.65，P>0.10)，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析得[ RR=1.11,95%CI (0.89,1.37)]，95%CI包含1，故無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者電解質(zhì)紊亂的改善并較常規(guī)治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖6。

圖5 惡心嘔吐緩解率(×10-2)Figure 5 Nausea and vomiting relief rate

圖6 電解質(zhì)紊亂改善率(×10-2)Figure 6 Electrolyte disorder improvement rat

2.4.5 腹部平片 有4個(gè)研究報(bào)道了腸梗阻腹部平片改善情況，但因4個(gè)研究中有兩種不同給藥劑量3mg[2,6]和6mg[1,3]，故對(duì)其進(jìn)行亞組分析，其異質(zhì)性分別為 (I2=0%，P=0.74)和(I2=0%，P=0.17)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果分別為[ RR =1.48,95% CI (1.10,1.98)]和[ RR=1.45,95% CI(1.14,1.84)]，RR均大于1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素治療對(duì)于惡性腸梗阻患者腹部平片的改善無(wú)論正常劑量下還是劑量減半后均優(yōu)于常規(guī)治療，分別見(jiàn)圖7、圖8。

圖7 劑量3mg/d腹部平片改善率(×10-2)Figure7 Dose 3mg / d abdominal plain film to improve the rate

圖8 劑量6mg/d腹部平片改善率(×10-2)Figure 8 The dose of 6mg / d improvement rate of abdominal plain film

2.4.6 C-反應(yīng)蛋白 有2個(gè)研究[1，4]涉及到CRP的變化情況，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0%，P=0.004)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示P<0.10，兩組研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量分析后得到[MD=-21.08, 95%CI (-54.11 ，11.95)]，95%CI包含0，故無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者CRP的變化并較對(duì)照組無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖9。

圖9 C-反應(yīng)蛋白Figure 9 C-reactive protein

2.4.7 平均胃腸減壓量 有6個(gè)研究[2,6-10]對(duì)平均胃腸減壓量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性結(jié)果為(I2=0%，P=0.66)，采用固定效應(yīng)模型，得到[MD=-293.03, 95%CI(-318.22，-267.84)]，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組平均胃腸減壓量更少，見(jiàn)圖10。

圖10 平均胃腸減壓量(ml)Figure 10 The average amount of gastrointestinal decompression(ml)

2.4.8 平均住院日 納入研究中有兩篇文獻(xiàn)[1,9]涉及平均住院日的統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性分析為(I2=0%，P=1.00)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析后得[MD=-5.00, 95%CI (-6.55 ，-3.45)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組能縮短患者平均住院日，見(jiàn)圖11。

圖11平均住院日(d)
Figure11Averagelengthofstay

3 討論

許多惡性腸梗阻患者在出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時(shí)多已分期較晚并失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，且這些患者多處于惡病質(zhì)消耗狀態(tài)，一般情況較差，從而使姑息性減瘤手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也不斷升高。因此，如何通過(guò)藥物治療減緩患者的痛苦，盡量延長(zhǎng)患者生存時(shí)間是我們治療惡性腸梗阻的根本目的。

生長(zhǎng)抑素為環(huán)狀 14 肽激素, 廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中, 能抑制胃腸道多種功能,例如能抑制胃酸分泌;抑制多種胃腸、胰腺激素如胃泌素、血管活性腸肽、促胰腺素、胰島素和高血糖素等分泌;減少胰液中碳酸氫鹽和酶的分泌, 抑制腸道蠕動(dòng);減少內(nèi)臟和門靜脈血流。 生長(zhǎng)抑素既然能降低惡性腸梗阻患者胃腸液的分泌量, 必然會(huì)減輕腸腔內(nèi)腸液的潴留量, 最終有利于腸壁血液循環(huán)的恢復(fù), 加速炎癥消退, 促進(jìn)腸管的再通[13,21,26]。

本研究雖納入了10篇隨機(jī)或伴隨機(jī)對(duì)照研究，但10個(gè)研究的Jadad評(píng)分普遍在2～4分左右，意味著納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高。通過(guò)對(duì)納入的10篇研究進(jìn)行Meta分析可以看出，加入生長(zhǎng)抑素治療的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在CRP，電解質(zhì)紊亂改善率等多項(xiàng)觀察指標(biāo)上存在異質(zhì)性，從而影響了分析模型的選擇；在惡心嘔吐緩解率，電解質(zhì)紊亂率，CRP這3項(xiàng)指標(biāo)上，研究又具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不能說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的療效區(qū)別；并且10個(gè)研究也不完全是在相同給藥劑量，相同治療療程下開(kāi)展的，雖對(duì)不同給藥劑量的研究進(jìn)行了亞組分析，但樣本量同樣較少，都可能影響結(jié)論的分析。

4 結(jié)論

總體上來(lái)看，當(dāng)前關(guān)于生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的文章中提示了生長(zhǎng)抑素確實(shí)具有一些治療效果，但各項(xiàng)研究都存在試驗(yàn)樣本較少，方法學(xué)上有不足的問(wèn)題。以期今后有相關(guān)的更多大樣本，高質(zhì)量的研究從而幫助我們更加清晰的明確生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的療效。