口服抗凝藥與血小板抑制劑對口腔種植手術的影響研究*

張 璇 張雪健 尹傳蓉 鄧 悅

隨著口腔種植修復適應癥的不斷拓寬，越來越多的老年人選擇接受口腔種植手術以恢復牙齒缺失，與青年患者不同的是，這部分老年患者中有相當比例的人會長期服用抗凝藥物，如何管理老年患者圍手術期抗凝藥物的使用是每一位口腔醫生都面臨的問題。在口腔種植手術中，種植體的植入會導致牙齦組織和牙槽骨內血管的損傷，在術后早期形成的凝血塊不僅是成骨細胞從正常骨組織遷移到種植體表面的橋梁，同時也承擔著為骨結合提供營養物質及新陳代謝的角色[1]，因此在骨結合過程中發生中關鍵的作用。而抗凝藥的使用能夠抑制機體血小板和凝血酶的正常功能，使機體處于低凝血狀態，減少血凝塊的形成，進而影響到骨結合的發生[2,3]。

此外，口服抗凝藥還能夠通過多種分子信號傳導途徑影響成骨細胞和破骨細胞的分化、增殖，從而抑制或促進骨生成、骨改建的過程[4]。但在臨床工作中，出于對術后出血風險的擔憂，醫生會建議患者術前暫停使用抗凝藥物，這一舉措的合理性及科學性值得進一步探究[5,6]，本研究從種植術后出血并發癥及骨結合兩個方面總結了口服抗凝藥對口腔種植手術的影響。

1.抗凝治療患者種植手術的圍術期處理

抗凝治療患者在口腔手術圍術期是否需要停藥目前沒有明確的結論，患者的全身健康狀況及凝血功能狀況是決定術前是否停用口服抗凝藥的關鍵。鑒于部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)檢測方法和指標的差異性，在臨床中國際標準化比率(international normalized ratio，INR)常用于評估患者的凝血功能:如果患者腎功能異常或凝血時間延長則需要中斷抗凝治療，在術后8小時才能恢復正常用藥[3]；即使體檢指標正常，也應在最近一次服藥后盡可能晚的進行手術，盲目停藥可反而會增加術后血栓并發癥的發生率。在2006年世界口腔研討會上Aframian等人[7]提出當患者INR≤3.5，凝血指標控制在治療范圍內時，進行口腔手術時不需要停用華法林也不需要減少用藥劑量；但是當INR＞3.5時，在進行口腔手術前應當請內科醫生會診，綜合評估患者身體狀況以決定是否停用華法林。

既往研究表明[8]服用小劑量的阿司匹林在進行簡單種植手術(1-3顆種植體)時可以繼續抗凝治療。Clemm等[9]在一項病例對照研究中發現新型口服抗凝藥(New oral anticoagulants,NOAs)并不會增加患者術后出血并發癥的風險，因此建議對于服用NOAs的患者，圍術期不需要中斷抗凝治療。與之相同的是，F.Buhatem Medeiros等在阿司匹林與氯吡格雷聯合應用對口腔手術出血影響的實驗中發現[10]，雖然實驗組(未停用)平均出血量大于對照組(停用)，但術中及術后并沒有發生嚴重的出血并發癥，少量出血的病例均可以通過局部止血措施得到有效控制，例如氨甲環酸紗布壓迫止血、明膠海綿、電凝、縫合等。

2.血小板抑制劑對骨組織的影響

阿司匹林是臨床中最常用的血小板抑制劑，目前阿司匹林對骨結合影響的具體機制尚不十分明確，多數研究認為阿司匹林能通過抑制環氧化酶-2(COX-2)的活性進而導致前列腺素E(PGE)合成受阻，進而影響骨生成的過程[11]。

常規劑量的阿司匹林對骨質礦化密度有積極作用[12]。Carbone等人分析了2853名服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥患者的骨密度情況，結果顯示服用阿司匹林和COX-2選擇性非甾體類抑制劑的患者骨密度明顯高于未服用此類藥物的患者[13]。陳志文[14]按照不同濃度的阿司匹林灌注骨質疏松癥SD大鼠模型，3個月后顯微CT檢測骨密度發現阿司匹林能夠顯著促進SD大鼠骨小梁的改建，改善骨小梁的三維結構，提高松質骨的密度，這與Carbone等人的研究結果一致。

阿司匹林對成骨細胞的影響具有劑量依賴性[15]。牛二龍[16]分別用 0.25、0.5、1、2、5mmol/l的阿司匹林培養大鼠骨髓基質干細胞3周，在誘導第7天和12天時分別進行觀察，結果顯示，小劑量阿司匹林組細胞培養上清液中堿性磷酸酶濃度較對照組顯著增高，鈣化面積明顯增加，尤以1mmol/l濃度組最為顯著，大劑量阿司匹林(5mmol/l)能夠顯著的抑制骨髓基質干細胞增殖。與之結果一致的是，De Luna-Bertos[17]在實驗中也發現高濃度阿司匹林組中細胞凋亡的數量明顯高于低濃度組阿司匹林。

3.口服抗凝藥對骨組織的影響

3.1 華法林 華法林屬于維生素K抑制劑，它在阻礙維生素K依賴性凝血因子活化的同時也干擾了骨鈣蛋白的羧化作用，使羧化不全的骨鈣蛋白增多，因此長期服用華法林會造成骨質密度減降低，骨質疏松癥及骨折發生的風險也會增加。Morishima等[18]用1mg/kg濃度的華法林灌注大鼠，24小時后測定其血藥濃度，結果顯示該組大鼠的羧化不全的骨鈣蛋白濃度與對照組相比明顯增高。Maria等[19]用0.6mg/kg華法林灌注大鼠6周后進行免疫組化及形態學研究，結果顯示實驗組大鼠股骨上端和椎骨體骨小梁間隙較大，破骨細胞活性增強，骨吸收陷窩明顯增大，骨改建的活性率比空白對照組高，因此作者推斷華法林可能通過以下兩種途徑影響骨改建：一是通過降低骨質的礦化表面來抑制骨生成率，二是增強破骨細胞的活性，延長骨改建的周期。與之結果不同的是，Danielle等[20]對絕經后女性的腕部和髖部骨質疏松性骨折的發生率進行統計分析，發現華法林與骨質疏松的發生沒有確切關系，但這可能與服藥的劑量以及骨骼位置有關。

3.2 新型口服抗凝藥 關于新型口服抗凝藥(NOAs)與骨結合相關性的研究目前鮮有報道，大多數研究集中于術后出血及血栓栓塞的預防。近幾年來有研究者開始關注新型口服抗凝藥對骨組織的影響，有研究指出長期服用新型口服抗凝藥會影響骨折的愈合，但具體的影響機制尚不清楚。

達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，能夠抑制骨小梁的形成，降低骨轉化率，具有誘發骨質疏松性骨折的風險,但是這一觀點具有爭議性。在Wallis等人[21]臨床回顧性研究中發現：達比加群組患者出現骨質疏松性骨折的風險低于華法林組，這可能也與患者的既往史有關，骨折病史的患者更易受到抗凝藥的影響。

Morishima[18]分別用1mg/kg和54mg/kg的依度沙班灌注大鼠，24小時后檢測其骨鈣蛋白含量，結果顯示兩實驗組與對照組相比沒有明顯差異，進而推測依度沙班產生骨質疏松并發癥的風險低。Pilge等[22]在研究中發現，在骨愈合的初期，利伐沙班組小鼠血液中CXCR趨化生長因子和TNF與對照組無差別，這說明利伐沙班對骨愈合過程中間充質干細胞的遷移和分化沒有影響，成骨分化可以正常進行。與之不同，相反地也有學者認為，有些研究認為利伐沙班能夠抑制成骨細胞增殖，阻礙mRNA表達骨形成蛋白-2(BMP-2)，影響骨生成。Jingjun Xia[23]用1.5mg/kg/d的利伐沙班喂養大鼠四周后，血磷和Ⅰ型膠原蛋白含量與空白對照組降低，顯微CT下觀察兩組骨密度沒有發現明顯差異，推測利伐沙班只對骨生成產生抑制作用，且主要集中在松質骨，對骨密度和骨質結構無明顯副作用。

4.小結

綜合現有研究，發現術前持續抗凝治療患者術后出血并發癥并不會顯著增加，即使存在有少量出血，也可以通過局部止血方法得到有效控制。因此在患者身體狀況允許范圍內，當INR值控制在2～4[24]之間，口腔醫生可以在不中斷抗凝治療的情況下進行種植手術，即抗凝治療不是種植手術的禁忌癥。從骨生成來講，阿司匹林對骨組織的影響存在劑量依賴性，小劑量的阿司匹林對骨生成有積極作用，促進骨愈合，而高劑量的阿司匹林對骨生成產生抑制作用，但具體濃度閾值為多少目前并不清楚；華法林對骨吸收有一定的促進作用，能夠抑制成骨細胞的活性，這可能會延長骨結合形成的時間。現階段關于新型口服抗凝藥對骨生成的研究結果認為，NOAs對骨生成沒有抑制作用，但是NOAs對骨生成的影響機制尚不明確，還需更多的臨床觀察和實驗證明。