脂肪量和肥胖相關基因與惡性腫瘤的研究進展

譚愛花 陸永奎 謝偉敏

作者單位：530021 南寧 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺及骨、軟組織腫瘤內科

脂肪量和肥胖相關（fat mass and obesity-associated，FTO）基因最初被認為是2型糖尿病的易感基因，其內含子1區的多個單核苷酸多態性位點（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與肥胖的發生密切相關。近年有研究發現，這些變異位點與惡性腫瘤的發生發展有關［1］。參與致癌作用的SNPs通常位于蛋白質編碼序列外的區域并影響靶基因的表達調控，而這些調控可能結合了營養與環境因素，共同促進惡性腫瘤的發生發展。此外，有研究發現FTO基因表達異常及其去甲基化功能改變參與了惡性腫瘤的發生發展［2］。本文就FTO基因與惡性腫瘤關系的研究進展作一綜述。

1 FTO基因的概述

FTO基因位于16號染色體（q12.2），長約41 050 kb，包含9個外顯子區域，在脂肪、胰腺、肝臟等多種組織或器官中表達，其中在下丘腦中表達最高［3］。FTO基因編碼的蛋白為去甲基化酶，屬于依賴鐵離子和酮戊二酸的加雙氧酶家族成員，與烷烴羥化酶具有較高同源性［4］。研究發現，FTO蛋白能催化單鏈DNA上3-甲基胸腺嘧啶和單鏈RNA上3-甲基尿嘧啶的去甲基化反應［5］。隨后有研究報道FTO蛋白對RNA上的6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）具有去甲基化修飾作用［6］。m6A廣泛分布于人類細胞7 000多個mRNA和300個非編碼RNA轉錄本中，且主要分布在mRNA的蛋白質編碼序列（coding sequences，CDS），3'非翻譯區（3'untranslated region，3'UTR），終止密碼子附近，剪切位點附近以及外顯子區域［7］，其甲基化修飾可通過影響RNA的穩定性，即通過mRNA降解及翻譯調控基因表達。此外，FTO蛋白還是N6，2'-O-二甲基腺苷（N6，2'-O-dimethyladenosine，m6Am）的去甲基化酶。研究發現m6Am的去甲基化酶修飾與RNA的去帽密切相關，且去帽是影響RNA穩定性的直接原因之一［8］。……