SHD-1210治療11例晚期或轉移性非小細胞肺癌患者并發反應性皮膚毛細血管增生癥的護理

張素蘭，劉倩倩，秦海肖，王小雨，劉 哲，王 萌

(鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052)

抗程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抗體是一種重要的免疫抑制分子[1-2]，本試驗藥物SHR-1210屬于國產PD-1單抗。自2018年2月起，開展了國產PD-1單抗SHR-1210治療非小細胞肺癌的相關Ⅱ期臨床研究(CFDA批文號：2016 L01455)，初步觀察該藥具有較好的療效，安全性和耐受性良好，但較容易出現藥物相關性皮膚毛細血管增生癥(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)，這也是國產PD-1單抗SHR-1210特有的不良反應。該并發癥的發生機制尚不清楚，可能與其引起的應激性血管內皮細胞免疫反應有關[3]。現將收集的資料及數據匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2017年9月始，我院開展了SHR-1210治療非小細胞肺癌的一項臨床研究，是SHR-1210在非小細胞肺癌中的隨機、平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究。SHR-1210給藥方案：200 mg/次，靜脈滴注約30 min(20～60 min，包括沖洗階段)，2周1次。入組我院2017年9月至2018年6月收治的11例患者，10例為男性患者，1例為女性患者，均為晚期/轉移非小細胞肺癌。11例患者中3例患者用藥2～4次后死亡；11例患者中10例均發生了CCEP，其中9例為男性患者，1例為女性患者；患者瘤體大小分別為2～20 mm，每例患者身上攜帶3～40個瘤體；瘤體發生部位是頭皮、面部、頸部、雙上肢、耳蝸處等。

CCEP最早發生的部位是顏面部(頭皮、面部、耳蝸處、雙上肢、軀干及雙下肢等。往往初始為鮮紅色點狀有凸起，直徑約≤3 mm(紅痣型)，紅痣漸發展為皮膚結節，顏色鮮紅或暗紅，易破潰出血，部分可發展為“瘤樣型”(直徑≥5 mm)。最快發生時間為用藥2周后，大多在用藥后2～3次出現。隨著療程和時間增加，CCEP部分自行消退，但CCEP在新的部位又逐漸出現。嚴重者瘤體逐漸增大，直至3個月時不再增大。治療后或停藥后瘤體逐漸皺縮、干燥，部分色素自行消退。

1.2 治療方法本組發生CCEP的10例患者中有3例因癥狀較重，采用液氮棉簽法冷凍治療。每次冷凍時間根據血管瘤的類型、厚度、部位及大小而定，在10～30 s之間。凍后移開棉簽10 min，讓其復溫，再次凍融，每個部位為3次凍融，其中1例患者因瘤體較厚進行了4次凍融。

1.3 CCEP瘤體評價方法采用美國國立癌癥研究院毒性標準4.03版觀察不良反應，特別詳細記錄CCEP的形態、大小、范圍、發生和消退時間以及其他影響因素等。

1.4 療效評價方法以 Achauer等[4]的4級標準進行分析判斷：Ⅰ級(差)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(中)：瘤體縮小及皮損顏色消退 26%～50%；Ⅲ級(好)：瘤體及皮損顏色消退 51%～75%；Ⅳ級(優)：皮損消退>75%，瘤體消失及病損皮膚恢復或接近正常膚色。Ⅱ～Ⅳ級為有效，Ⅰ級為無效。

1.5 統計學處理采用SPSS 20.0處理數據，計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 CCEP發生情況和治療效果11例接受SHR-1210治療患者中，發生CCEP 10例，總發生率為90.91%(10/11)。SHR-1210第2次治療后開始出現CCEP，其中Ⅰ級4例(36.36%)，Ⅱ級3例(27.27%)，Ⅲ級2例(18.18%)，Ⅳ級1例(6.61%)。針對CCEP發生情況應用各種治療和護理措施第2周后CCEP情況變化：Ⅰ級0例(0.00%)，Ⅱ級0例(0.00%)，Ⅲ級2例(18.18%)，Ⅳ級8例(72.73%)。針對CCEP情況應用各種治療和護理措施第4周后CCEP情況變化：10例患者瘤體消失，色素沉著。隨治療周期逐漸延長CCEP治療效果就越好。

2.2 隨訪情況11例入組患者隨訪情況：5例患者已出組，其中2例在我院更換其他治療方案按周期治療，其余3例出組患者按入組時知情同意書要求不再進行隨訪；3例死亡；3例瘤體消失，色素沉著，目前仍在觀察中。

3 CCEP的護理

3.1 心理護理查閱相關中心資料，在應用SHR-1210期間會出現CCEP，故每例患者入組前均告知可能會出現CCEP不良反應，預防性告知患者可能出現的癥狀。解釋疾病的發病機制、臨床表現、治療知識，鼓勵病友間互相交流經驗和互相激勵，提高治療依從性。由于CCEP多發生在顏面部和體表皮膚[3]，其中2例入組患者瘤體增長至3 cm，部分瘤體間斷出血，給患者及家屬帶來外觀形象的擔憂，造成心理負擔。責任護士對患者CCEP進行評估,掌握患者性格特征和思維動態，為患者制定護理計劃“自我形象紊亂的護理”，根據每例患者心理癥結實施有針對性的心理疏導。創造良好的治療環境，減輕和消除恐懼感，增加患者治療信心。最后，對患者存在心理問題解決狀況進行評價，此2例患者經有效心理護理后對CCEP帶來的自我形象改變予以接受。

3.2 治療CCEP的護理

3.2.1 冷凍治療的護理 液氮冷凍是利用液氮產生深低溫原理使病變組織壞死自然脫落，從而達到去除病變的目的[5]。治療前講解治療目的，治療可能出現的不良反應等，取得患者及家屬的配合；協助患者暴露皮損部位，必要時備皮，協助固定需冷凍部位，避免凍傷健康皮膚；治療過程中掌握正確的操作方法，如掌握好冷凍時間及間隔，冷凍的深淺程度等；冷凍治療后保持局部清潔，不可接觸水，創面涂2%甲紫溶液或其他抗生素制劑，以防繼發感染；注意觀察不良反應，如治療后局部腫脹、皮損處有血、水皰等，應及時到醫院復查并在無菌技術操作下進行換藥；需要重復治療時應在結痂完全脫落時進行。

試驗進行中發生CCEP的10例患者中有3例患者分別進行了10～32個瘤體的冷凍治療，部分冷凍即刻皮膚變白，于10～15 d后結節消失，部分冷凍后出現紫黑色結節，于1個月后患者癥狀緩解，部分殘留大小約為0.1 cm×0.1 cm的結節，周圍有凸起。未經冷凍治療的CCEP，結節呈黑紫色，約3個月后不再進行性生長，仍有大小約為0.1 cm×0.1 cm的凸起殘留。1例患者背部血管瘤經過冷凍后痊愈。

3.2.2 特殊病案護理 1例患者手指部1處CCEP因個人管理不善，經常摩擦患處造成瘤體出血，用無菌紗布包扎，最后瘤體逐步增大，增至 1.5 cm×0.5 cm，2個月后手術切除。病理結果顯示切面灰紅質軟符合化膿性肉芽腫，10 d后傷口痊愈，此處未再出現CCEP，現與正常皮膚無異。

3.2.3 CCEP出血的護理 本組中有4例患者用手抓撓后瘤體出血或晚上睡覺后不自覺摩擦出血。頭部出血處遵醫囑用棉簽沾以云南白藥粉涂抹，按壓3～5 min出血停止；身體其他部位出血處外用創可貼，按壓3～5 min出血停止。10 d后出血處瘤體由米粒狀紅色小顆粒變為縮小的針尖樣小黑點后愈合，此處未再發生CCEP。

4 小結

CCEP是PD-1單抗新藥SHR-1210常見和特有的不良反應，對糖皮質激素治療不敏感[3]，聯合化療藥物或抗血管生成藥物的使用可以顯著減少該癥狀的發生,大部分CCEP癥狀停用SHR-1210后大多在1～2個月自行消退，瘤體較大及破潰癥狀者需要一定的治療。該癥狀延長用藥間隔可能會減輕其發生程度和范圍，目前尚無有效的預防措施[6-7]。破潰時給予云南白藥粉外涂[8]，外用創可貼，及時給予抗生素軟膏預防感染[9]。

隨著免疫治療藥物的不斷更新，對護理工作的要求與時俱進。CCEP是PD-1單抗新藥SHR-1210常見和特有的不良反應，本試驗通過對不同癥狀進行分析，采取相應治療及護理措施，減輕了患者不適癥狀，增加了患者的滿意度，所有CCEP得以痊愈。